有机胺类化合物在药物、材料和生命体系中扮演着至关重要的角色，而实现碳氢键（尤其是C(sp³)–H键）直接胺化，无需预先引入活泼官能团，是有机合成领域长期追求的理想策略。传统上，这类反应依赖于氧化胺源如叠氮化物、亚胺碘烷等，尽管高效，但存在毒性、成本或底物兼容性等限制。因此，直接以氨气（NH₃）为氮源进行C(sp³)–H键胺化，不仅在原子经济性上具备突出优势，更可望在绿色合成与工业规模转化中发挥重要作用。然而，由于氨分子中N–H键能极高（BDFE ≈ 99 kcal/mol），其活化一直被认为是“不可逾越的壁垒”。

为了突破这一难题，Reese等人聚焦于金属氨配合物的热力学特性与反应活性。他们首先指出，在过渡金属—氨配合物中，σ键作用往往削弱N–H键强度，这在氨气氧化研究中是优势所在，但对实现C–H键氨化则构成挑战。研究团队提出一个反向思路：若能合成出具有高N–H BDFE值的金属—氨络合物，则有望借助其对应的金属—氨基（M–NH₂）物种实现强C(sp³)–H键的活化与氨化。这一构想不仅挑战了传统合成路线，也要求开发出能够抑制金属—氨基配体二聚化（即形成不活泼N–N键）的稳定平台。为此，作者设计了一种大位阻的吡啶二酰胺配体（L），其强刚性与空间占据特性可有效稳定铜(III)–NH₂中间体，避免其自身氧化失活。

图片来源：JACS

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为了验证其反应能力，作者测试了LCu^IIINH₂对不同C(sp³)–H底物的活化性能。结果表明，该络合物不仅能快速抽取氢原子形成C自由基（k_HAT高达11.5 M⁻¹s⁻¹），还可与其发生高效C–N键偶联，最终实现从C(sp³)–H键到C–NH₂键的直接转化。更有意义的是，根据不同底物位点与电子效应，LCu^IIINH₂还能生成一系列含氮产物，包括伯胺、酮和腈，揭示了其在反应后期氧化过程中可能发生的产物演化路径。

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这套体系最大的亮点在于，它首次实现了利用氨气作为唯一氮源，通过金属氨配合物直接实现C(sp³)–H键的氨化功能。与传统的过渡金属催化胺化方法相比，这一策略兼具原子经济性、绿色合成和高度选择性，为氨基化反应的发展开辟了新道路。

这项工作不仅拓展了铜催化反应的新边界，也为利用“廉价氮源+贵金属活化”构建高附加值含氮化合物提供了理论与实践依据。值得强调的是，作者在测定BDFE时所采用的间接方法，亦为研究反应热力学提供了新的工具。

标题：C(sp³)–H Amination with an Ammonia-Derived Copper(III) Amide

作者：Maxwell S. Reese, Joshua A. Queener, Curtis E. Moore, and Shiyu Zhang*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c09977