分享一篇发表在JACS上的文章，题目为“Late-Stage Aromatic C–H Bond Functionalization for Cysteine/Selenocysteine Bioconjugation”，通讯作者是来自厦门大学的王斌举教授，来自希伯来大学的Daphna Shimon教授以及Norman Metanis教授，王教授的研究方向是水溶液以及蛋白环境下化学反应的多尺度理论模拟，Shimon博士的研究方向是磁共振技术， Metanis课题组研究方向是蛋白质的全化学合成，特别是硒蛋白。

肽和蛋白质生物偶联极大地促进了我们对生物过程的理解。Cys以及硒代半胱氨酸（Sec）由于其高反应性以及低蛋白丰度，经常被化学家选为靶标氨基酸。之前报道的Sec/Cys 特异性生物偶联的代表性策略包括预先在靶蛋白中创建反应位点（例如TNP），预先在Sec/Cys上安装反应性基团，或者电化学/光化学催化二硒。与这些策略相比，复杂分子中的芳香族 C-H键与Cys/Sec的直接偶联代表了蛋白质生物偶联的一种简单而理想的方法。

本文作者就报道了在生物相容性条件下芳香族 C-H 键和 S/Se-H 键之间的铜介导偶联反应。具体来说作者受到之前的研究的结果的启发，发现在Cu2+的催化下，富电子间苯二酚可以与Sec/Cys偶联，于是作者进行了底物范围的研究，发现该反应具有广泛的底物范围（从富电子芳烃，杂芳香化合物甚至天然产物），同时可以通过改变底物实现对Sec的特异性反应性。

后续作者为了评估这种偶联方法对复杂靶分子的适用性，作者在肽段上，证明了含有Sec/Cys的肽具有良好的转化率，同时不含Sec/Cys的肽保持惰性，即该反应对于Sec/Cys具有高选择性。之后，作者找了几种可能的应用场景，首先就是环肽以及交联肽的应用，作者通过该方法，成功地使用间苯三酚类似物实现了高产率的环肽的合成以及交联肽的合成。然后，作者还在蛋白质的功能修饰方面进行验证，作者成功实现了血清素和万古霉素对于含有Sec/Cys蛋白的修饰。最后作者还进行了DFT计算，研究了反应的机理。

总的来说，本文开发了一种在温和条件下对含 Sec 和/或 Cys 的肽和蛋白质进行化学选择性修饰的高效且广泛适用的方法。

本文作者：YDP

责任编辑：LYC

DOI：10.1021/jacs.5c08936

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c08936