有机小分子催化方向自2000年兴起以来，到现在过去了约20年，取得了长足的发展，涌现了众多优秀的化学家，像List，Jacobsen，Yujiro Hayashi等；同时涌现出了众多的小分子类型的催化剂，如硫脲，磷酸，相转移催化剂，脯氨醇硅醚催化剂等等。Jørgensen-Hayashi催化剂是众多类型中最具代表性的催化剂之一，可高效催化醛与不饱和硝基烯烃的不对称Michael加成反应。前面我们分享过来自日本东北大学（Tohoku University）的Yujiro Hayashi团队报道了5步反应一个反应器连做的Oseltamivir高效全合成，该全合成的关键步骤正是Jørgensen-Hayashi催化剂催化的醛与不饱和硝基烯烃的Michael加成反应，整个5步反应只需要1个小时（1小时5步反应:Oseltamivir高效合成）。

图片来源: Org. Lett.

最近，同样是Yujiro Hayashi团队在英国皇家化学会著名期刊Chemical Science（IF = 9.556）报道了脯氨醇硅醚催化的串联Michael/Michael加成反应作为关键步骤高效合成 Corey内脂，整个反应过程一锅化完成，耗时152分钟，总收率50%，产物的对映选择性>99%。

图片来源: Chemical Science

Corey内脂是一类转化非常丰富的重要中间体，可被用于合成一系列的前列腺素激素。正是由于其重要性，众多化学家们开发了合成它的方法，特点各有千秋。尽管不对称催化方法已经取得了长足的发展，然而，通过不对称催化方法来合成Corey内脂仍然是一个巨大的挑战。尽管下图的Corey团队开发的合成方法仍然是一个实用的杰出的方法，然而它需要10步，总反应时间48小时，这里还不包含纯化时间。该方法的关键步骤是不对称Diels–Alder反应。在时间就是金钱的时代，Corey内脂的合成方法仍然有优化空间。

图片来源: Chemical Science（Corey方法）

正是在这样一个背景下，Yujiro Hayashi团队报道了如下的合成路线。反应的关键步骤是第一步，也就是小分子催化剂脯氨醇硅醚催化的Michael/Michael串联反应构建手性环戊酮的反应。接着醛酮还原，内脂化， Si-Ph键转化为Si-F键，C–SiMe2F键转化为C-OH键共7步反应，一锅化完成，非常高效。

图片来源: Chemical Science（本文方法）

作者在完成Corey内脂的合成后，对第一步反应的底物普适性进行了拓展，结果如下，不管是反应的产率，还是产物的对映选择性和非对映选择性都非常优秀。

图片来源: Chemical Science

参考文献：Chemical Science, 2020, DOI:10.1039/C9SC05824A