ACIE: 自串联催化得到对映选择性的1,3-二腈:融合了烯丙基氰化和不对称氢氰化反应

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   随着原子经济型和步长经济性的发展,新的催化转化是现代有机合成中的永恒追求。(Chem.Rev2018118, 369.)串联催化在这方面有着重要的意义。这一点引起了人们的极大关注,因为auto-tandem catalysis (ATC)它采用了一锅多步的方法,不需要分离、纯化和提取中间体,从而节省了时间和减少了浪费,唯一的催化剂可以有效地促进串联两个或多个机制参与反应(图1)。尽管这个领域已经取得非常重要进展,但对映选择性ATC的实例仍然特别有限。因此,对映选择性自动串联催化在不对称催化领域中既富含挑战性又极具有吸引力。

Figure1. Schematic illustration of auto-tandem catalysis.

过渡金属催化烯丙基取代反应是一种生成C-C和C-X键的有效方法,在合成化学领域具有重要的影响。近年来,低成本的催化剂和不受保护的烯丙醇作为亲电体在这一领域不断发展。在这一背景下,低成本、高含量的镍似乎是这些转变的理想催化剂。例如:镍催化的Negishi交叉偶联Suzuki交叉偶联,烯丙基胺化和烷基化反应。Rousseaux及其同事报告了一种镍催化的氰化反应,使用烯丙基新戊酸酯作为电泳剂来获得烯丙基腈(方案1a)。镍催化的不对称同样的也用于1-苯基-1,3-丁二烯的氢化反应,提供所需的烯丙基腈和78%ee值。镍催化的二烯丙基醇的线性选择性烯丙基取代也有报道。近日,上海交通大学Fang Xianjie*(通讯)和龙进国(一作)题组报道了一类双催化循环合并烯丙基氰化和不对称氢氰化反应。一锅法将大量烯丙醇转化为得到了相应的1,3-腈化合物,产率高,对映选择性好。(Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202000704

在文中,作者以二级的烯丙基二烯基乙醇1a为模型底物,Me2C(OH)CN(丙酮氰醇)作为氰化物试剂,以Ni(cod)2为催化剂进行条件筛选。最终确定配体为L5。


 

 

确定了最优条件后。作者开始对底物适用性进行考察。对于1类型的底物(表2a),无论是中性,还是富电子,吸电子的都表现出很好的官能团耐受性,给出较好的收率和较高的对映选择性,通过X射线分析确定了2i-as-R的绝对构型,并在此基础上初步确定了产物的立体化学结构。具有杂环取代基(如呋喃基和噻吩基)的底物被发现是有效的,可得到较高产率的具。有高对映选择性(2o-2p)的相应产物。R′取代底物1q和乙烯基取代的底物1r的对映选择性有所下降。值得一提的是,由于缺乏化学选择性(1,2-加成和1,4-加成产物混合物),烷基取代的起始材料在这些反应中不相容。此外,3类型的底物进行顺利 (表2b),具有不同官能团(即-F,-Cl)的底物耐受性良好,给出较好的对映选择性。此外,苯环(5a-5e)上的不同位置的取代被容忍,并给出具有高ee值的良好产率的期望产物(表2c)。


 

为了突出当前对映选择性ATC的合成效用,已进行了几种转化,如方案2和方案3所示。由于两个不饱和官能团CN和C=C基团的存在,产物2n的选择性还原可以容易地进行。在-CN基团的存在下,烯烃被选择性地还原成脂肪族手性腈2n-A,产率很高。在MeOH中用NiCl2/NaBH4处理,2n可完全还原并转化为脂肪族手性胺2n-B,产率较高。重要的是,在这些操作中没有发现对映体纯度的损失。通过醇解可以有效地合成手性二酯2n-C。

Scheme 2. Synthetic transformations of product 2n.

有趣的是,经过DIBAL-H和NaBH4还原二腈可以一锅法得到手性哌啶7(方案3a)。反应具有较好的普适性,例如具有杂环取代基(如呋喃基和噻吩基)的底物得到了很好的耐受。此外,通过该转化还可以合成3,5-二取代哌啶7g。因此,该方法为手性哌啶的合成提供了一条新的途径,而手性哌啶是药物中最常见的杂环化合物。为了证明手性哌啶的适用性,进行了7a的进一步转化(方案3b)。以7A为例,通过氧化和缩合反应条件,将8A的产率提高到64%,92%的ee,这是合成抗抑郁药(+)-paroxetine[(+)-帕罗西汀]的关键中间体。此外,当进行氧化和witting反应时,7A很容易转化为8B,产率为44%,但部分消旋化。以8b为起始原料,通过后续的加氢、Boc基团的去除和SN2取代反应,可以得到合成3-乙基吲哚醌-8c的关键骨架。

Scheme 3. Synthesis and applications of piperidines.

随后,作者根据文献报道结合自己的提出了可能的反应机制。反应是通过顺序氰化/氢氰酸化途径,以及在这个过程中,氢化反应是速率的决定步骤。Ni(0)催化剂前体与配体L5取代形成活性Ni(0)复合物I。烯丙醇与复合物I的配位导致II的形成,以及随后对烯丙醇的氧化加成形成III。然后, IV通过与丙酮氰醇的反应生成,并导致还原后的中间体1A’的形成。此时,1A′与氧化加成生成的V再形成VI。随后,C-C双键迁移进入H -Ni键中,得到烯丙基-Ni中间体VII。最后,VII的还原消除提供所需的产物2a并再生Ni(0)络合物I。

 

Scheme 4. Proposed catalytic cycle.

总结,作者报道了一种对映选择性自串联烯丙醇一锅法合成1,3-二腈的催化策略。这一新的转化将烯丙基氰化和不对称氢化反应结合起来,在广泛的底物上获得高产率和对映选择性。该产品容易转化为手性二胺、二硝基和二酯以及最常见的药物杂环手性哌啶。机理清楚地证明,这种反应是通过一种新的顺序氰化/氢化反应途径进行的。




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