自1940年亚当斯及其同事首次报道轴手性苯乙烯类化合物之后(J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 53.)，这类阻转异构体便长期无人关注，直至近日才得到一定的研究。由于它是全合成中一种重要的合成子，并且在不对称催化中也扮演着手性配体的重要角色，因此探索出一种新的构建方法成为了一项重点课题。与轴手性联芳基化合物的构建截然不同的是，前者已较为成熟，方法多种多样，但是轴手性苯乙烯化合物的构建方法则非常有限(Scheme 1a)。早期关于它的研究主要集中在如何实现中心手性向轴手性的转移，由此构建相应的轴手性产物。通过不对称直接合成的想法虽然很有吸引力，但同时也充满了挑战。Gu课题组(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2186; Angew. Chem. Int.Ed. 2017, 56, 4777.)和Smith课题组(Nat. Chem. 2017, 9, 558.)曾分别报告过轴手性芳基环己烯化合物的高对映选择性合成。这也是一种苯乙烯阻转异构体，只不过为了保持轴手性联芳基化合物的稳定性，其烯烃单元需在刚性六环内。相对来说，开环轴手性苯乙烯的构建就非常具有挑战性，因为它没有刚性的环状烯烃结构，相反还有着相对较低的构象稳定性。迄今为止，对于轴手性苯乙烯的不对称合成，唯一有效的策略是Tan和Yan课题组最近开发的不对称有机催化加成反应(Nat. Commun. 2017, 8, 15238; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7056; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16893.)。通常，在有机催化合成中使用的温和反应条件（在室温或低于室温）对于反应的高度对映体控制以及所得苯乙烯阻转异构体手性的保持是非常有利的。

最近，不对称C-H活化作为快速构建轴手性联芳基化合物的有效策略得到了迅猛发展。在Yu课题组利用瞬态手性辅基(TCA)促进C-H功能化以快速实现中心手性构建工作的启发下(Science 2016, 351, 252; Nat. Chem. 2018, 10, 755.)，，浙江大学史炳峰课题组通过TCA辅助的C-H活化策略，向设计好的2-芳基丙烯醛的邻位对映选择性地引入了一个大的基团以实现相应轴手性苯乙烯化合物的构建（Scheme 1b）。相关论文发表在Angew上(DOI:10.1002/anie.201915949)。该方法具有一定的可行性，但在构建轴手性苯乙烯时仍然具有以下几个挑战：1）与有机催化不同，C-H活化通常需要相对较高的温度，但由于苯乙烯阻转异构体构象不稳定，可能得不到好的对映选择性控制；2）丙烯醛含有多个反应位点，这将会出现多种副反应，例如氧化，迈克尔加成和/或异构化。

为了验证自己想法的可行性，作者以消旋的1a和丙烯酸丁酯(2a)为模板底物展开了研究。通过对催化剂，TCA，氧化剂，溶剂以及添加剂进行详细筛选(Table 1)，在最优条件下，反应可以以95%的产率以及91%的对映选择性获得相应的目标产物3aa。控制实验证明：TCA，氧化剂和溶剂均会明显影响产率；TCA以及反应体系的酸性氛围将会对对映选择性产生影响；没有钯催化剂，反应则不会发生。

在最佳反应条件下，作者首先考察了肉桂醛衍生物的适用范围（Table 2）。由图3可以看到，手性轴邻位取代基的空间体积能够保证手性选择性(3da-3fa)。苯环上具有给电子基的肉桂醛衍生物同样具有良好的对映选择性(3ha-3ja)。对于烷基取代的芳基醛衍生物，尽管产率相对较低，但其空间体积大的仍具有更好的对映选择性（3ka、3la、3ac）。

接着，作者考察了该反应相对于烯烃的适用性（Table 3）。Table 3表明，该反应对于各种烯烃均具有良好的适用性，尽管分离得到3dh的产率相对较低。

为了证明其策略的实用性，作者将3db分别氧化成羧酸，还原成醇，酯水解成羧酸，对映选择性均无明显变化（Scheme 2）。

紧接着，作者根据Matsunaga课题组报道的Co^III/手性羧酸(CCA)杂化体系催化硫代酰胺的对映选择性C(sp3)-H酰化反应体系，证明了相较于其他类型的轴手性双芳基型CCAs（L1-L4），新开发的轴手性苯乙烯型CCA4dl作为手性配体在不对称合成中拥有更好的对映选择性，其可能为不对称合成开辟了一条新的道路（Scheme 3）。

最后，对反应机理进行了验证（Scheme 4）。在40℃的AcOD-d₁中合成反应中间体11，用单晶X射线衍射证明11具有与3ba相同的立体化学结构，验证了前文的猜想。同时反应结果表明，C-H键的裂解是对映选择性和反应速率的决定步骤。在AcOD-d₁中，rac-1d与丙烯酸丁酯反应24h，回收得到25%的原料，从而表明C-H活化步骤是可逆的。

小结：史炳峰课题组采用大体积氨基酰胺作为手性助剂，通过Pd催化的选择性C-H烯基化反应，构建了一类新型轴手性苯乙烯。这一策略将为构建轴手性苯乙烯骨架提供新的机会，并且这类轴手性苯乙烯骨架有可能成为一类有前途的轴手性配体/催化剂。