近年来，过渡金属催化的C-H官能化发展迅速，并且已经成为现代有机合成的有力工具。其中，以羧酸盐为导向基的策略具有广泛的应用性且可以无痕地脱去等特点，研究人员相继发展了多种羧酸盐导向的sp² C-H邻位官能化。羧酸盐与α,β-不饱和羰基化合物进行邻位C-H官能化的主要途径是氧化的Heck型偶联，反应最终生成邻乙烯基化的羧酸盐或烷基及链烯基内酯（Scheme 1a）。对于一些杂芳烃（如噻吩或呋喃），该反应伴随着脱羧。加氢芳基化反应主要产生邻烷基化的苯甲酸酯（Scheme 1b）。

近日，德国波鸿鲁尔大学Lukas J. Gooßen课题组开发了[Cp^*RhCl2]2催化的芳香族羧酸盐和α,β-不饱和酮经氢芳基化/Claisen/逆Claisen反应得到茚酮产物的方法（Scheme 1c）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201901309）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究初期，在多种Ru和Rh催化剂存在下，作者首先考察了甲基乙烯基酮与邻甲苯甲酸的反应。令人惊讶的是，以[Cp^*RhCl2]2作为催化剂时，反应得到 7-甲基-1-茚酮和乙酸产物而不是目标产物甲基邻甲苯基乙基酮（Scheme 1c）。上述实验结果表明：反应必须经过游离羧酸的Claisen型缩合才能形成C-C键（Scheme 2）。基于以往的文献，作者推测该反应是由碱辅助的、协同的金属化去质子化（CMD）引发的。不饱和羰基化合物插入芳基-铑键形成中间体III，III经烯醇铑分子内取代和还原消除形成酰基吲哚酮V，其在路易斯酸存在下经历逆Claisen脱酰基化形成茚酮。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以2-甲基苯甲酸（1a）和2-环己烯-1-酮（2a）为模型底物对反应条件进行优化。作者通过筛选催化剂发现，[Cp^*RhCl2]2催化剂的效果最佳。路易斯酸能够促进反应的进行，且In(OTf)3的促进效果最好。通过一系列的条件筛选，作者发现在120 ℃下，以5 mol%的[Cp^*RhCl2]2为催化剂、15 mol%的In(OTf)3为添加剂、0.6当量Na2CO3缓冲的甲苯/水为混合溶剂，反应能以79%的收率得到茚酮3。

接着，在最优反应条件下，作者利用多种芳烃羧酸与2-环己烯-1-酮（2a）反应以考察其适用范围（Table 1)。缺电子和富电子的苯甲酸（3aa-3sa）都能顺利反应，并且与诸多官能团兼容（包括酮、酯、溴、酰胺等）。对于间位取代的苯甲酸（3ga-3ka），反应倾向于在较少受阻的邻位进行，且区域选择性高。此外，反应放大至10 mmol规模时，仍能以较好的收率得到产物3aa。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者考察了与2-甲基苯甲酸（1a）偶联的α,β-不饱和酮的普适性（Table 2）。非环状甲基烯基酮可以中等收率得到产物茚酮（3ab-3af），同时产生副产物乙酸钠。在各个位置上连有烷基或芳基侧链的2-环己烯-1-酮能顺利转化为相应的茚酮（3ah-3aq），收率适中。此外，2-环戊烯-1-酮也能顺利反应得到产物3ag。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者进行了一系列实验（包括氘代实验、¹³C标记、对照实验等），实验结果进一步支持了Scheme 2所示的反应机理（Scheme 4）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Lukas J. Gooßen课题组开发了Rh/In双金属催化芳香羧酸与α,β-不饱和酮反应形成茚酮的通用方法。这是首个在Rh催化下碳亲核试剂取代羧酸中羟基的例子。另外，该反应具有官能团耐受性高、底物适用范围广等特点。