混源萜（meroterpenoids）是一类部分分子骨架来源于萜烯的天然产物，它们具有复杂多样的化学结构及广泛的生物学活性。这些丰富的骨架结构既可能来源于萜烯部分多样化的重排与环化，也可能来源于其非萜烯部分如聚酮、吲哚、莽草酸等丰富的后修饰。因此其生物合成途径中可能蕴含新颖的酶促化学反应机制，深入研究这些酶学机制将为创建具有新型骨架结构和生物学活性的药物先导提供基础。真菌直线型四环混源萜ochraceopones具有优异的抗病毒和抗炎活性，然而其独特的直线型四环骨架的化学合成极具挑战性。

在前期的研究工作中，研究团队从一株南极土壤来源真菌Aspergillus ochraceopetaliformis SCSIO 05702中分离得到了一类直线型四环混源萜类ochraceopones A-D（J Nat Prod 2016,79:59-65，图1A）。由于在该菌株中还能分离获得与直线型（linear）四环混源萜骨架具有相似结构的折线型（angular）四环混源萜分子ochraceopone E，而这种折线型四环骨架在以pyripyropene A和territrem C 为代表的真菌聚酮-倍半萜混源萜类天然产物中更为常见（图1A）。因此作者推测直线型四环混源萜骨架可能来源于折线型四环骨架的后修饰，然而其准确的生物合成途径及其中蕴含的酶学机制尚有待阐明（图1B）。

在本研究中，作者基于基因组学及生物信息学分析定位了负责该类化合物生物合成的基因簇（图2A），通过构建构巢曲霉异源表达体系，联合体外酶学实验，成功鉴定和表征了负责化合物ochraceopones形成的所有生物合成酶，并阐明了完整的生物合成途径（图2B）。

在这项研究中，研究团队证明了ochraceopones的直线型四环骨架是由具有折线型四环骨架的前体ochraceopone E通过多步后修饰反应衍生而来。通过体外生物化学分析与同位素标记实验，证实了折线型前体ochraceopone E在细胞色素P450氧化酶OchH的作用下C13与C14之间的碳-碳键断裂反应是通过自由基反应机理进行的（图3）。

随后，一个新型醛缩酶OchL通过催化分子内羟醛反应促使新的碳-碳键形成，而构建成了最终的直线型四环混源萜骨架。OchH和OchL的发现及其功能阐明将为寻找更多新的P450酶和醛缩酶提供途径，也为后续创制新型直线型四环混源萜分子奠定了重要基础（图4）。