18F标记的芳（杂）环的后期合成方法学十分重要，尤其是对于合成具有很高应用价值的正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂。历史上18F标记的芳香族底物的合成方法中，最常见的是通过缺电子芳基卤化物前体和K18F发生SNAr反应制备（Scheme 1A）。芳基卤化物作为放射性氟化芳烃的前体有很大的优势，因为它们储量丰富、稳定且合成方法丰富。但是SNAr（放射性）氟化反应的底物范围较窄，因为需要吸电子的官能团在芳香环来稳定Meisenheimer型中间体。此外，即使具有如此高活性的底物，SNAr途径通常需要较长的反应时间和极端的反应条件，这使得它们不适用于许多后期放射性氟化。因此，该领域的关键目标是发展更多用于（杂）芳基卤化物和拟卤化物的放射性氟化的互补方法。
最近的研究表明，以K18F为氟源，铜盐如Cu(OTf)2和Cu(CH3CN)4PF6可实现芳基锡化物、芳基硼化物、二芳基碘代物和芳基C-H的放射性氟化反应。这些体系成功的关键在于Ar-Cu-18F顺利还原消除形成C(sp2)−18F键。这种有机金属机理不同于SNAr反应，由此它可以对缺电子和富电子的芳基均能实现放射性氟化。尽管取得了这些进展，但类似的体系无法实现卤代烃的放射性氟化。迄今为止，有两篇工作报道了铜促进的芳基卤化物的亲核19F氟化反应（Scheme 1B）。但是，两者都需要过量AgF作为氟源且两者都不能应用于18F放射性标记。近日，美国密歇根大学的Melanie S. Sanford教授和Peter J. H. Scott教授合作，报道了N-杂环卡宾（NHC）铜络合物介导的配体导向的芳基卤化物放射性氟的反应（Scheme 1C），该方法可以同时应用于19F和18F-氟化反应。该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c02637）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者的从刘国生课题组报道的2-(2-溴苯基)吡啶的19F-氟化标准条件（CuI(CH3CN)4PF6，Ag18F，NBu4PF6，在CH3CN中120 °C下反应）入手（Scheme 1B），反应0.5小时之后通过放射性薄层色谱和放射性高效液相色谱并没有观察到产物。此外，在筛选了18F源、溶剂、添加剂和温度后，产率未明显提升（eq. 1）。
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作者注意到，与19F-氟化相比，放射性氟化反应需要使用Ag18F作为亚微摩尔浓度的当量底物。作者认为这是因为CuI(CH3CN)4PF6介导的放射性氟化反应速度远小于18F的衰变速度。文献报道表明Ar-Br化学键活化（CuI的氧化加成步骤）可能是限速步骤，作者认为引入强电子给体例如NHC配体将加快这一关键步骤。此外，由于(NHC)CuI(F)络合物可以直接从KF合成，这种方法避免了过量的AgF的使用。而且体积庞大的NHC配体可以稳定CuI-F络合物，避免其二聚或发生歧化反应。
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为了检验该假设，作者开始测试(NHC)CuI(19F)与2-(2-溴苯基)吡啶的反应活性（Scheme 2A）。在筛选了不同的NHC配体之后，作者发现(IPr)CuI(19F)(A-19F)表现优异。重要的是，对照研究表明其他11种金属盐组合在相同条件下反应，产率小于3％。在没有金属铜的条件下，反应无法进行。通过对A-19F的时间进程进行研究，作者发现氟化反应在140 °C下在2小时内即可完成，30分钟内便能得到40％的产率（Scheme 2B）。这表明该体系可以应用于实际的放射性氟化。最后，作者简单尝试了少量底物，与刘国生课题组的CuI(CH3CN)4PF6/Ag19F体系相比，该氟化反应具有更广泛的底物范围。对于大位阻吡啶底物，例如2-(2-溴苯基)-6-甲基吡啶，在刘国生课题组报道的条件下无法反应，但作者利用他们的方法可以得到产率为34％的产物（Scheme 2C）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者紧接着尝试这些结果转化为放射性氟化反应。(IPr)CuI(OTf)（A-OTf），2-(2-溴苯基)吡啶和K18F在DMF中在140 ℃下反应30分钟给出了10％放射化学转化率（RCC）（Table 1, entry 1）。通过一系列的条件筛选（例如相转移试剂，氮杂环等），作者成功提高了产率（Table 1，entries 2-5）。
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掌握了这些优化条件后，作者接下来研究了该反应的底物范围（Figure 1）。氯、溴和碘-2-苯基吡啶都能参与反应得到10％到65％的RCC产率。作者尚不清楚1-I的产率低于1-Br的原因，但是，这些观察结果与刘国生课题组报道的结果一致。该反应条件对无论在杂环或者芳环上的官能团均有优异的兼容性，甚至其他氮供体包括恶唑啉、吡唑、环己基亚胺和甲磺胺亚胺也能参与反应。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者还将该方法应用于一些生物活性分子（或者类似物）中（Scheme 3）。在第一个例子中，应用于基底细胞癌治疗的vismodegib溴代类似物（19-Br）成功被氟化得到19-18F。在第二个例子中，作者通过氯化物前体成功合成了18F标记的MK-2抑制剂PH089（20-18F）。最后一组研究集中于使用TRACERLabFXFN合成模块自动化放射合成1-18F，结果表明这种方法未来在PET应用中的具有一定潜力。结论：Sanford课题组成功发展了一种铜介导的方法学用于多种芳基卤化物的19F和18F-氟化。通过对铜催化介导的策略性设计，作者找到了提高所需放射性氟化反应的速率和产率的关键，最终筛选出NHC配位的Cu络合物。该方法学广泛兼容多种含氮官能团，因此该反应能够合成生物学相关分子例如19-18F和20-18F。
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