近年来，药物学家发现双环[1.1.1]戊烷（BCP）化合物是新药研究中具有重要生理活性的一类桥环骨架，并且在当前药物研发领域中备受关注。作为苯环的生物电子等排体，BCP单元引入到药物分子中，可以有效提高其脂溶性，细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，因此，可以预见此类结构将在新药研发中被广泛应用（Scheme 1a）。尽管1,3-二取代BCP衍生物在药物中具有这些令人满意的特性、应用，但BCP骨架的合成过程较为繁琐，难以满足工业界和药化界的广大需求。目前，合成BCP的方法大多涉及多步反应，且只能合成一类或者几类特定结构的BCP（Scheme 1b, 1c），因此开发新的更为简洁高效的合成策略来构建结构多样的复杂类药物BCP分子具有十分重要的意义。最近，英国布里斯托大学的V.  K. Aggarwal教授通过硼酸酯的1,2-重排合成了一系列1,3-双官能化的双环[1.1.1]戊烷，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Scheme 1.Synthesis of 1,3-difunctionalized bicyclo[1.1.1]pentanes.

作者首先对通过Zweifelolefination反应来形成BCP进行了研究（Scheme2），使用Knochel的方法很容易获得格氏试剂2a，然后添加烯基硼酸酯6a，形成中间体3a，再通过重排即可得到目标产物4a。特别地，当添加LiCl时，产率高达89%，而不添加LiCl时，则仅有53%，这可能是LiCl能很大程度上促进格氏试剂与频哪醇硼酸酯之间络合物的形成。

Scheme 2. Initialresults for the BCP formation via Zweifel olefination.

接下来，作者对三组分偶联的底物范围进行了考察（Table1），结果表明，能以较高的收率获得乙烯基BCP（4b）以及1,1-二取代的烯基BCP（4c-e）；对于E式的β取代的烯基硼酸酯，经Zweifel烯烃化后生成相应的Z-烯基BCP（4f），因此，很容易制备一系列Z-烯基BCP衍生物，且所以产物的Z/E比均大于95：5。而当使用Z-烯基硼酸酯时，则以优异的收率生成E-烯基BCP。该反应也具有很好的官能团兼容性，如硅醚、氯、环丙基以及具有石胆酸衍生物，都能以较好的收率得到目标产物（4j-m）。对于三取代的烯基硼酸酯，如环状（4n-p）以及非环（4q-r）的均能以高收率获得产物。值得一提的是，在最佳反应条件下，四取代的烯基硼酸酯也能很好的参与反应，以较高收率得到四取代烯基BCP（4s）。

Table 1. Scope of alkenylboronic esters

接下来，作者考察了有机金属试剂的范围（Table2），结果表明大量官能化的芳基格氏试剂均可提供高收率的芳基-BCP产物（4t-4ac）。此外，烯基格氏试剂也能很好的参与反应，获得1,3-双烯基BCP（4ad、4ae），特别的是，烯基格氏试剂是首次用于1的开环。受到这些结果的鼓舞，作者设想是否能合成烷基/烯基取代的BCP，结果表明，当将格氏试剂换成有机锂试剂时，如仲烷基锂、叔烷基锂，均能得到目标产物，而伯烷基锂则无产物生成。但使用格氏试剂代替伯烷基锂时则能很好的反应。值得一提的是，Baran开发的turboamide也能与1反应，形成氨基取代的BCP（7g）。

Table2 Scope of alkylmetal reagents.

为了拓展扩大BCP衍生物的范围，作者研究了BCP-Grignard 2a与多种其他硼酸酯底物的反应（Scheme 3）。2a能与频哪醇硼烷反应以高产率得到BCP-硼酸酯8。2a与氯甲基硼酸频哪醇酯反应得到烷基硼酸酯9，2a也可以与芳基硼酸酯反应，以高收率形成呋喃-BCP 10和吡啶-BCP 11。为了进一步证明BCP-硼酸酯化学的多样性，作者将方法扩展到四组分偶联反应。烯基BCP-硼酸酯络合物3a与一系列杂原子和碳亲电试剂经历有效的亲电子诱导的1,2-重排后生成目标产物。亲电试剂包括四氟硼酸，能获得叔硼酸酯BCP 12；苯基硒基氯和四氟硼酸二甲基（甲硫基）锍分别得到硒化物13和硫化物14。3a与H₂CNMe₂I，tropylium BF₄、1,3-benzodithiolylium BF₄分别形成产物15-17。最后，3a也能与CF₃、ICH₂CO₂Et以及ICH₂CN在光催化的条件下反应分别生成18-20。这种四组分的偶联反应很容易获得高官能化的BCP衍生物。

Scheme 3.Multicomponent reactions of BCP-boronate complexes

作者也对该方法进行了克级制备和应用转化（Scheme4），在3mmol的规模下，能以89%的收率得到4a。然后对4a进行了转化，经臭氧化还原后生成醇21；4a也能与HBpin发生不对称硼氢化以93%ee得到产物22。硼酸酯-BCP8能与锂试剂23经过锂化/硼化反应以96%收率、99%ee得到硼酸酯24，这些方法能有效的在BCP中引入手性中心。

Scheme 4. Syntheticutility of the BCP-derivatives.

总之，Aggarwal教授课题组发展了一种通过硼酸酯的1,2-重排合成1,3-双取代的BCP衍生物的新方法，该方法能用于烯基、烷基以及芳基-BCP衍生物的合成，此外，该方法也能扩展到四组分偶联反应。这种强大的多组分反应极大地拓展了BCP的底物应用范围，有望系统地简化药物候选物的合成路线，从而加速药物结构-活性关系研究的进程。这无疑是一项令广大药企欢欣鼓舞的成果，可以预见，该方法学将在未来的药物研发领域中具有非常广阔的应用前景。

DOI：10.1002/ange.201914875