论文DOI：10.1021/acscatal.0c02414在导向基团的辅助下，成功实现共轭烯酯与芳基溴的反迈克尔型还原Heck反应，提供了一种新颖的α-芳基化策略。迈克尔加成反应是化学家Arthur Michael于1887年发现的，此方法应用于碳-碳键的构建,其反应条件温和、适用范围广。此后，α, β-不饱和羰基化合物的分子内和分子间还原Heck 反应被Cacchi，Minnaard和其他研究人员充分研究发现。南洋理工大学周建荣教授课题组于2015年在Angew期刊上发表过相关的工作，使用芳基卤化物进行分子内反应直接生成高ee值的3-芳基茚满酮。一直以来，反应位点的区域选择性是有机合成领域需要得到解决的问题之一, 而导向基团的引入极大程度上解决了选择性功能化的困扰。2013年，马大为课题组通过使用2-甲氧基亚氨基乙酰基（MIA）导向基团实现碳(sp3 )氢键官能团化。2018年，我们课题组通过使用8-氨基喹啉导向基团实现了未活化脂肪族烯烃与芳基三氟甲磺酸酯的分子间还原Heck 反应。α-芳基羰基骨架具有药理学和生物学特性，广泛存在于重要药物中。科学家近些年来广泛地研究构建碳碳键的金属催化羰基化合物的α-芳基化的方法。对于酯的催化α-芳基化，反应需要 Reformatsky 试剂或甲硅烷基烯酮缩醛、芳基-格氏试剂、α-卤代羰基化合物、甲硅烷基烯醇醚、丁烯酸酯等高修饰的羰基化合物等等条件，这些条件的要求也阻碍了其广泛的合成应用。分子间的迈克尔选择性的还原 Heck 反应已经取得了很大的进展，然而传统的α-芳基化策略存在众多弊端。同时，反迈克尔加成反应的相关报告很少。基于以上研究现状及面临的问题，吴晓进教授课题组设想是否能够通过选择带有8-氨基喹啉导向基团的共轭酯和对溴甲苯来实现反迈克尔型还原Heck 反应？ 虽然反应产生了较多的副产物，但是最终实验结果打破经典的共轭加成，为传统α-芳基化策略提供一个强有力的替代方案。探究反应底物的范围，我们进行了一系列的研究实验，结果发现带有给电子或吸电子基团的芳基溴底物、含氟的芳基溴、绝大多数的杂环溴、一些烯基溴都可以很好地参与反应。共轭烯基酯无论是末端链接烷基还是δ位有烷基链或芳香基团，都可以获得很高的产率。而且，在该方案中也可以耐受1，5-二羰基化合物（4k）和1，7-二羰基化合物（4l）。值得注意的是，各种α，β-不饱和酮和腈都具有很好的相容性。总之，这种新型的反迈克尔型还原Heck反应具有较好的底物普适性。为了进一步探讨催化机理，作者首先使用气相色谱仪分别监测了以2,3-丁二醇和甲醇为溶剂的模板反应，结果如图4所示。2,3-丁二醇相比于甲醇溶剂在反应速率和对甲基溴苯的转化率上可以得到很大程度上的提高，这与已报道的事实相吻合，二醇作为高效卤素提取剂，可以促进芳基卤化物在离子型还原Heck反应中的氧化加成。我们可以得到更直接的证据证明反应倾向于走离子型还原Heck反应的路径。后续，我们进行了氘代反应，实验结果显示过量的1,8-双二甲氨基萘和甲酸可能作为高效的氢负供体。此外，一些控制实验排除了俩种可能存在的机制：1、直接还原烯烃，然后进行α-芳基化；2、共轭添加Pd-H，然后Pd烯醇的芳基化。总的来说，初步的机理研究与我们最初的机理设计是一致的。我们实现共轭烯烃的反迈克尔型还原Heck反应，提供了一种新的a-芳基羧酸衍生物的合成策略。这篇文章的接收只是我们整个研究课题的一个起点，在这个工作中，我们也留下了一些遗憾。比如我们一直期望能合成出共轭酰胺底物并成功实现反应，但是我们没能实现。现阶段，我们正在深入研究这个方向，希望将来能在全面意义上实现共轭烯烃的反迈克尔型还原Heck反应，做出更多更好的工作。在硕士毕业之际收到文章接收的消息，欣喜激动。三年磨一剑，这离不开导师的指导和实验室小伙伴的帮助。研一初生牛犊，切记勿骄勿躁，多向师兄们请教问题，大量阅读相关文献，努力提高各方面的能力。接手自己课题后，一定要及时跟踪自己的研究方向的最新进展，充分了解课题中存在的难点和问题，经常总结实验中出现的现象和仔细分析实验数据，保持着“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”的精神，不放过任何细节，静下心来认真科研，相信努力终将收获成果。1) Qin, X. R.; Lee, M. W. Y; Zhou, J. S. Nickel-catalyzed asymmetric reductive Heck cyclization of aryl halides to afford indolines. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12723-12726.2) Fan, M.; Ma, D. Palladium-catalyzed Direct Functionalization of 2-Aminobutanoic Acid Derivatives: Application of a Convenient and Versatile Auxiliary[J]. Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52(46): 12152-12155.3) Wang, C.; Xiao, G.; Guo, T.; Ding, Y.; Wu, X.; Loh, T. P. Palladium-catalyzed regiocontrollable reductive Heck reaction of unactivated aliphatic alkenes. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9332-9336.4) Ge, S.; Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric a-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16330-16333. 5) Vasquez, A. M.; Gurak, J. A.; Joe, C. L.; Cherney, E. C.; Engle, K. M. Catalytic α-hydroarylation of acrylates and acrylamides via an interrupted hydrodehalogenation reaction. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10477-10484.吴晓进教授，南京工业大学，先进化学制造研究院(IAS)，教授。课题组主要集中于过渡金属催化的新型有机反应的设计、机理研究以及在药物合成中的应用，目前重点研究钯催化下的新型自由基反应和惰性双键的官能化反应；同时，基于有机合成方法学的研究背景，设计合成新型的有机光电功能材料及探讨其在材料工程上的应用，重点研究具有自由基性质的有机材料。自 2009 年以来共发表影响因子在 3.0 以上的 SCI 论文 14 篇。近五年在国际著名刊物如J. Am. Chem. Soc. (影响因子：14.357) 发表论文 1 篇，Angew. Chem. Int. Ed. (影响因子：11.709) 发表论文 3 篇， ACS Catal. (影响因子：12.221) 发表论文 1篇, Organic Letters (影响因子：6.555) 发表论文 1篇，Chemical Communication (影响因子：6.164) 发表论文 2 篇，Chem. Eur. J. (影响因子：5.771) 发表论文 2 篇。其中多篇文章被Synfact，Synform收录讨论。本课题长期招聘硕士，博士和研究助理，欢迎大家加入我们。
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