《自然·化学》:C-H键氨化重要突破!

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碳氮键的构建反应在药物合成中非常重要。在各种含氮化合物中,1,2-手性氨基醇结构单元尤其常见。传统的合成手性1,2-氨基醇的方法往往依赖当量的手性辅基,比如手性氨基酸,亚胺和二醇等。和这些需要当量手性辅基的方法相比,依靠活化碳氢键的催化反应无论从原子经济性还是操作简便性而言显然更有优势(图一a)。但是通过碳氢键胺化反应高区域选择性和高对映选择性来合成1,2-氨基醇存在一系列挑战。比如与位的碳氢键相比,位的碳氢键更为活泼。在活泼碳氢键存在的情况下,选择性的活化较惰性碳氢键显然存在一定难度。另外一个挑战就是如何高对映性的捕捉可能的中间体(图一b)。针对这些挑战,俄亥俄州立大学化学系Nagib课题组设计了一种利用简单易得的醇作为原料来合成1,2-氨基醇的策略。该策略包含以下几个步骤:首先转化醇为oxime imidate,然后利用可见光作为能量来源转化该咪唑肟(oxime imidate)为高活性的氮自由基中间体。由于氮自由基的高反应活性,氮自由基可以发生【1,5】氢迁移而高选择性的产生位碳自由基。最后,在手性铜催化剂存在下,产生的碳自由基可以被铜催化剂高对映选择性的捕捉,从而高选择性的形成目标碳氮键(图一c)。在该设计策略基础上,作者系统研究了光敏剂,铜催化剂,手性配体,抗衡阴离子以及手性酸对该反应效率的影响。在最优条件下,目标产物以95%的产率,94%的ee值被高效合成(图一d)。相关研究以长文的形式以“Enantioselective radical C-H amination for the synthesis of -amino alcohols”为题近期发表在《Nature Chemistry》上。


图一:通过自由基中间体高选择性合成氨基醇反应概述
2. 反应应用范围广阔      
在得到最优条件后,为了评价该方法的适用性,作者对各种醇底物的反应活性进行了系统研究(图二)。作者发现,该方法具有非常强的普适性。各种取代基,包含吸电子和给电子基团,无论是位于苯环的邻位,间位还是对位,都能兼容该反应,产物都能以高产率高对映选择性的被合成(70-98%收率,最高95% e.e.值)。除了苯环外,各种多聚芳环和芳杂环,也能兼容该反应。需要强调的是,除了苄基位的碳氢键可以被高选择性的活化外,烯丙位,炔丙位以及简单烷基碳氢键都能被选择性活化,这样就充分证明了该方法的应用潜力(图二)
图二:反应底物范围
3. 反应机理研究及产物的衍生化      
为了更好的理解该自由基胺化反应,作者展开了一系列机理研究。首先,作者发现活性高的光敏剂具有较高的三线态能级和较长的三线态寿命,与光敏剂的氧化还原电势并没有直接的相关性,这样就表明光敏剂是以能量转移而非电子转移的形式活化底物的(图三a)。为了研究底物和反应中的各种添加剂的作用机理,作者通过控制变量的方法进行了荧光淬灭实验。实验结果表明,反应底物和铜催化剂的结合体能最高效的被光敏剂所活化,这样就表明了铜催化剂与底物的结合发生在能量转移之前(图三b)。随后,为了研究反应产物的手性来源,作者分别研究了具有不同立体化学构型的底物以及其动力学同位素效应。结果表明,手性铜配合物对碳自由基中间体的捕捉步骤直接决定了最终反应产物的手性构型(图三c,d)。同时,作者研究了不同底物碳氢活化的位置选择性。研究表明,即使在位和位存在更高活性的碳氢键,反应仍然具有非常高的位置选择性(图三e)。最后,为了区分协同和分步两种可能的碳氢键插入机理,作者进行了自由基开环的测试实验。结果表明,当在底物的位存在一个三元环取代基时,主要的反应产物是开环的链状产物,这样就证明了该反应的确是经过了一个自由基中间体而非氮宾中间体(图三f)。
图三:反应机理研究
为了进一步研究该反应产物的合成应用价值,作者对反应的产物进行了更多的官能团衍生化。结果表明,通过利用文中报道的方法,一系列手性氨基醇,氨基酰胺,氨基酸以及氨基卤素等都能以高收率,高对映选择性被得到(图四a)。需要额外强调的是,利用该方法,在金属有机化学里应用非常广泛的各种手性氮氮配体,氮磷配体也能被高效合成。这些衍生反应更进一步证明了该反应的应用潜力(图四b)。
图四:反应产物的应用
4. 总结        
作者发展了一个利用可见光为驱动力金属铜催化的通过自由基中间体活化醇位碳氢键的胺化反应。机理研究表明,光敏剂是以能量转移而非电子转移的方式来活化底物的。该反应条件温和,原料易得,官能团兼容性好,能高效的被用来合成各种含氮的手性模块。可以预见,该方法无论是对自由基化学还是光化学都会产生重大而积极的影响。

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41557-020-0482-8  
来源:高分子科学前沿




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