中科院成都生物研究所姬建新课题组和曲阜师范大学魏伟课题组:TEMPO催化的醚类胺膦酰化反应研究

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α-胺基膦氧化合物具有重要的生物活性,如抗病毒、抗菌、抗肿瘤和酶抑制活性。因而,其合成方法也广受关注。然而,传统的Pudovik和Kabachnik–Fields反应遭受反应底物范围和亚胺稳定性的限制。为了克服这些问题,近年来,过渡金属催化叔胺α-C-H的直接膦酰化反应逐渐成为了合成α-胺基膦氧化合物最直接的方式。尽管α-胺基膦氧化合物的合成已经取得了一些突出的成果,但开发更加温和、安全和有效的合成方法仍是十分必要的。


近日,中国科学院成都生物研究所姬建新课题组曲阜师范大学魏伟课题组合作,利用胺、二芳基膦氧和醚三组分反应,发展了一种TEMPO催化的醚胺膦酰化反应。该方法反应条件温和,不需要化学计量的氧化剂和金属催化剂,具有广泛的底物适用性。相关研究成果发表于Org. Lett.DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01081)。


首先,作者以苯胺、二苯基膦氧和四氢呋喃作为原料,对反应条件进行了优化(Table 1)。结果表明,当催化剂使用CuBr2、FeBr3、Cu(OAc)2·H2O、AgNO3和AgOAc时,反应收率并没有明显改善。当作者向体系中加入催化量TEMPO时,反应收率得到明显提高。作者进一步对反应条件优化后发现,使用10 mol% TEMPO时,反应在40 ℃下能获得最佳的收率。



(来源:Org. Lett.

 

接下来,作者对该反应的底物范围进行了研究(Scheme 2)。当考察对位取代的芳香苯胺类底物时,反应均能获得较好的收率。邻位或间位取代的苯胺也能很好地发生反应,以良好的收率获得目标产物。更为有趣的是,对于多取代和结构更为复杂的胺类,反应也能获得相应产物。作者进一步考查了吡啶胺和脂肪胺,它们也能顺利进行反应。然而,该反应对仲胺并不适用。最后,作者对取代的膦氧化物也进行了研究,反应能以中等收率得到目标产物。


(来源:Org. Lett.

 

最后,作者对各种醚的适用性进行了研究(Scheme 3)。结果发现,该方法也适合四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环,它们均能得到相应的环醚开环胺膦酰化产物。除了环醚外,作者还发现该方法也适合苄基醚和正丁醚。当使用2-甲基四氢呋喃和苄基乙基醚作为反应底物时,仅能得到唯一的对应目标产物,表明该反应还具有高度的化学区域选择性。


(来源:Org. Lett.

 

此外,2-呋喃缩醛作为反应底物时,反应不需要催化剂也能获得66%的产物(Scheme 4)。作者通过HRMS分析,检测到了反应过程中涉及的亚胺中间体


(来源:Org. Lett.

 

基于一系列控制实验,作者提出了一个可能的反应机理(Scheme 6):首先,TEMPO与四氢呋喃之间发生氢原子转移反应,产生α-烷氧基自由基6a,TEMPO随之转变成为TEMPOH。在氧气存在下,TEMPOH被氧化回到TEMPO本身。接着,6a进一步氧化,生成具有亲电性的烷氧基正离子7a。亲核性的苯胺很容易和7a反应,形成不稳定的缩醛胺8a,进而发生互变异构生成亚胺9a。最后,2a8a9a发生亲核加成反应,生成相应产物4a


(来源:Org. Lett.

 

总结:作者发展了一种TEMPO催化的醚胺膦酰化反应,反应同时涉及醚的C-H和C-O键断裂。该反应条件温和,底物适用范围广。通过简单的起始原料,可以有效制备各种高附加值的α-胺基膦氧化合物。该反应不需要添加任何金属催化剂和氧化剂,与已知的方法相比,更具有经济性和实用价值,在有机膦药物的合成中存在潜在的应用前景。

 

相关研究成果发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01081)。中国科学院成都生物研究所博士生黄强为文章第一作者,成都生物研究所姬建新研究员和曲阜师范大学魏伟教授为文章的共同通讯作者。相关工作得到了国家自然科学基金和山东省自然科学基金的资助。



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