烯烃是区域和对映选择性转化的优良平台。由于它们普遍存在于药物中，并且与羰基和其他极性官能团具有正交反应性，因此也被用于后期官能团化。近年来，三组分烯烃双官能团化反应以其独特的能力，通过在π体系中同时构建两个新的C−C键来简化复杂脂肪族结构的组装，引起了广泛关注。过渡金属，特别是钯和镍，在开发催化这些转化中发挥了重要作用，后者使各种基于Csp3的合作伙伴得以利用。然而，尽管取得了重大进展，烯烃的催化不对称二碳化反应，特别是催化三组分反应的不对称二碳化反应，在很大程度上仍然不发达。G.Liu及其同事开发了，原位生成的三氟甲基自由基通过双键加成生成中间体，这些中间体随后被手性铜物种截获，从而产生高效的对映选择性三氟甲基芳基化和氰基三氟甲基化反应。有趣的是，最近X.-Y.Liu等人也报道了这些自由基中间体氧化成相应的碳正离子，在手性磷酸有机催化剂存在下制备相应的手性全氟烷基芳基化产物（方案1A）。Studer等人最近报道的手性磷酸也用于光催化的三组分Minisci反应中。在另一种方法中，Morken小组利用硼原子上已被证实的1,2-金属盐重排，开发出一系列钯和镍催化的交叉偶联反应。通过将化学计量量的有机锂或-镁试剂添加到乙烯基硼烷中原位生成的硼酸盐中间体在β位置经历芳基化或烷基化，在1,2-重排后提供具有良好立体控制水平的相应烷基硼酸酯（方案1B）。最近，还报道了镍催化的乙烯基硼烷不对称二羰基化反应。尽管这些变革产生了深远的影响，但仍面临着多重挑战。首先，方法仍然是高度定制的烯烃合作伙伴能够稳定快节奏的自由基/阳离子中间体参与这些转变。此外，许多这些协议依赖于高反应性，因此敏感的有机金属物种，如有机锂、锌或-镁试剂。在这种情况下，非常需要能够促进依赖中性前体的各种烯烃的不对称分子间二碳官能化的能力。易得的Csp2-和Csp3-卤化物都是理想的反应伙伴，因为不需要化学计量，高反应性的有机金属试剂的使用，从而提高了这些转化方法的操作简便性，官能团相容性和成本效益。需要克服包括这些亲电试剂固有的低反应性及其潜在副反应（即自偶联、β-氢化物消除、直接交叉偶联等）在内的多种障碍，以确保成功的结果。受还原性交叉偶联方法的优点的启发，最近公开了几种镍催化的分子间烯烃二碳官能化。在这里，瑞士苏黎世大学化学系Cristina Nevado 课题组设计了这种类型转换的高效不对称示例（方案1c）。（10.1021/jacs.0c05254）从机理上讲，设计依赖于在还原条件下用镍活化烷基碘来产生烷基I。此外，Csp2-X前体（Csp2 = Ar，乙烯基； X = Br，I）通过氧化加成被活化，生成II型Csp2-镍中间体。取代这两个物种之间的直接偶联，烷基自由基I被不同的烯烃捕获，从而在中继过程中形成了新的烷基-Ni（III）络合物（III）。配合物II和III的组合可通过还原消除实现第二个C-C键形成反应。已经确定了基于（L）-（+）-异亮氨酸的手性双恶唑啉配体可控制此过程中的立体化学结果。因此，以完全区域和立体选择性的方式，同时与多种容易获得的烯烃（包括乙烯基酰胺，乙烯基硼烷和乙烯基膦酸酯）同时添加了两种不同的易于获得的亲电试剂，即Csp2-和Csp3-卤化物。因此，该过程被称为“不对称自由基中继还原偶联”（ARRRC），不含敏感的有机金属试剂，并在室温下进行。此外，就在这些转化中获得的手性酰胺而言，随后的衍生化展示了这种新方法用于直接组装手性结构单元（例如伯，仲胺和恶唑啉）的潜力。

选择N-乙烯基苯甲酰胺、碘代苯和碘化叔丁基为反应伙伴，寻找转化的最佳条件。经过筛选，包括不同的镍源、溶剂、还原剂和添加剂（有关更多详细信息，请参阅SI），评估包括单恶唑啉和双恶唑啉模板在内的不同手性配体（图1）。最后，L8（9mol%）与NiBr2·DME催化剂（7.5mol%）的组合，使手性酰胺1的收率（95%）接近定量，且具有良好的立体控制（94%ee）。

在掌握最佳反应条件的情况下，接下来将检查该转化的底物范围（方案2）。广泛的电子和空间差异取代的碘芳烃（Ar-I，Ar = Ph，p- Tol，p-OMeC₆H₄，p-tBuC₆H₄，m-CF₃-C₆H₄，pF-C₆H₄，2,3-和3,5- （CH₃）₂-C₆H₃，p-COMe-C₆H₄）具有高对映选择性（ee的90％至94％），以良好至优异的收率（40％至97％）提供了相应的产物1-9。杂环化合物（例如吡啶和吲哚类化合物）也是报道的使用乙烯基硼酸酯物种的工艺中具有挑战性的伙伴，在这种温和的三组分反应中具有良好的耐受性，如产物10-12的有效形成所证明。有趣的是，通过将Ni催化剂的负载量增加到10 mol％，乙烯基溴化物也可以成功地并入这些转化中，从而可以分别以62％和73％的收率分离出相应的手性烯丙基酰胺13和14，ee分别为81％和92％。。在所有上述情况下，在所使用的碘代芳烃的整个面板上均观察到极好的区域选择性和对映选择性（方案2a）。通过对氟取代的酰胺（R）-6的X射线衍射分析，明确证实了中继交叉偶联产物的绝对构型。如方案2b所示，该反应可以成功地扩展至不同的叔卤化物。无环和环状烷基碘均被掺入相应的酰胺中，以所需的对映体控制水平（15-18、74-85％的收率，93-94％ee）提供所需的产物。掺入叔烷基的能力代表了一个吸引人的特征，因为高度空间受阻的亲电试剂通常难以进行这些转化。不幸的是，在这些条件下不能成功地引入全氟烷基碘。

该方法也适用于不同乙烯基酰胺受体的利用（方案2c）。有趣的是，芳基上的供电子和吸电子取代基对氮的耐受性都很好，尽管需要更高的催化剂负载量来完成对缺电子衍生物21的转化。下一步，作者试图在这些转变中进一步扩大烯烃受体的范围。令人高兴的是，乙烯基硼酸酯是一种在广泛的转化过程中有用的中间体，在对先前优化的条件进行微小的修改后，证明其能够适应这种不对称的自由基中继还原交叉耦合。为此，采用L8与NiBr₂·glyme制备了镍配合物Cat1。在1当量的LiBF₄存在下使用10 mol％的Cat1可以干净地形成所需的仲烷基硼酸酯衍生物。

为方便起见，使用THF水溶液中的NaBO₃·₄H₂O将所得产物原位氧化为相应的仲醇。如方案3中所示，在乙烯基硼部分上掺入了各种芳基和乙烯基卤化物以及叔烷基碘化物，具有恒定的收率和优异的区域和绝对立体控制。类似类固醇天然产物以及氨基酸衍生物的底物也适用于不对称双碳官能化方案，从而为相应的产物31和32提供了高水平的非对映异构控制。此外，还证明了在标准条件下，膦酸乙烯基酯可以转化为相应的对映体富集的加合物（33）。尽管其广泛的适用性，但不能成功地应用于仲烷基碘，也不能成功地应用于烯烃受体，例如N-Boc-或N-Ts保护的乙烯基酰胺或乙烯基硅烷。

为了进一步说明该方法的合成效用，对方案2中最初获得的手性酰胺进行了几次转化（方案4，顶部）。 13的钯催化氢化转为相应的手性仲胺34，并且立体保持。重要的是要注意，由于两个脂族取代基的空间和电子特性差异最小，已证明对这类胺的对映选择性催化途径难以实现。通过RuCl₃ / NaIO₄的氧化可裂解14中的烯烃基，以91％的收率和91％的ee得到α氨基酮35。可以通过在m-CPBA存在下进行直接的一锅非对映选择性环氧化反应来组装一个包含三个连续手性中心的对映体富集的三取代环氧化物（36）。随后的路易斯酸催化的开环反应以5：1的dr和62％的产率提供了手性单恶唑啉37，因此显示了我们的方法朝着发现配体的新途径的潜力。最后，在Schwartz试剂的存在下对苯甲酰胺部分的脱保护导致伯胺38的干净形成，其产率几乎是定量的，并且立体控制几乎是完美的（方案4，底部）。

为了阐明该过程的立体化学结果，对产生酰胺1的反应进行了DFT计算。在形成中间体III之前，观察到的R构型产物（TSR）的过渡态显示了羰基的相互作用。具有Ni中心的酰胺（dNi-O = 2.093Å）。尽管这种相互作用很弱，但它能使L8的一个氮原子部分解配（dNi-N1 = 2.098和dNi-N2 = 4.280Å），从而使引入的芳基部分和仲丁基链之间的空间接触减至最小双恶唑啉配体的结构，从而解释了最终产物的R-构型。由于金属中心周围更拥挤的环境，导致产生次要对映异构体（TSS）的过渡态在能量上不利（ΔΔG⧧= 2.1 kcal / mol），因为酰胺的羰基与金属中心之间没有明显的相互作用观察到（dNi-O = 2.203Å），尽管程度不同，配体的两个氮原子仍与Ni配位（dNi-N1 = 2.630和dNi-N2 = 2.107Å）（方案5）。

总之，作者在这里提出了一种高效的烯烃不对称分子间还原性双碳官能化反应。各种现成的Csp2-和Csp3卤化物在室温下通过烯烃同时添加到一种高度敏感的有机金属试剂中，因为它依赖于有机还原剂。。反应通过基于（L）-（+）-异亮氨酸手性双恶唑啉配体的手性烷基Ni（III）-中间体进行。 DFT计算证实，在过渡态下，烯烃上存在的配位点稳定了Ni中心，从而有助于Csp3-Csp2键形成反应的立体确定结果。这种转换称为“非对称自由基中继还原偶联”，能够在极其温和的反应条件下与多种烯烃（乙烯基酰胺，乙烯基硼烷，乙烯基膦酸酯）发生反应。此外，在此方法中获得的手性酰胺的多次转化显示了在直接组装手性结构单元（例如伯胺和仲胺和恶唑啉）方面的合成潜力。

10.1021/jacs.0c05254

Asymmetric Ni-Catalyzed Radical Relayed ReductiveCoupling

Xiaofeng Wei, WeiShu, Andrés García-Domínguez, Estíbaliz Merino, and Cristina Nevado*