通过过渡金属催化的碳-碳σ键活化构建新的碳-碳/杂键是有机化学中的主要研究课题之一。由于张力释放驱动力，三/四元饱和/不饱和碳环是该类转化的理想候选物。因此，拥有高张力的亚甲基环丙烷（MCPs）的反应性引起人们的广泛关注，其可能反应模式包括近端外式亚甲基双键的活化（C1-C2活化）和通过远端单键C2-C3或C3-C4插入形成金属环丁烷化物（Scheme 1a）。尽管存在区域选择性问题，但涉及C3-C4裂解的MCP的加氢官能团化将提供一种获得各种末端烯烃的有效方法（Scheme 1b）。
此外，末端烯烃是有机合成的重要中间体，可以用于聚合、复分解、环氧化、加氢甲酰化、加氢胺化等反应中。因此，需要开发简单可靠的方法获得通用的末端烯烃。为此，Yamamoto、施敏和Mascarenas等人通过选择性C-C远端键断裂与亲核性较强的前亲核体如氮、氧和碳负离子亲核试剂进行MCP的加氢官能团化，制备得到各种官能团化的末端烯烃。然而，上述方法均未能获得烷基取代的末端烯烃。因此，开发通过简单的烷基试剂对MCP进行加氢烷基化的方法具有重要意义。近日，加拿大麦吉尔大学李朝军课题组利用简单的腙作为碳负离子等价物，通过高选择性的碳-碳σ键断裂实现了钯催化的亚甲基环丙烷与简单腙的加氢烷基化（Scheme 1c）。该成果发表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D0SC01221A）。
（图片来源：Chem. Sci.）
首先，作者考察了以MCP 1a与苯基腙2a为模型底物进行了研究（Table 1）。在[Pd(allyl)Cl]2（5 mol%）、IPr·HCl（20 mol%）和1.2 eq. KOH的THF溶液中，1a与2a反应得到加氢烷基化产物（收率80%）。不存在钯或碱时反应未能发生；其他钯催化剂（如Pd2(dba)3）效率较低；NaOH与KOH效果类似，而其他碱反应性较差。配体在反应中起重要作用：NHC配体效果较好，而其他配体如PCy3和dppp效果较差。1,4-二氧六环为最佳反应溶剂。升高和降低温度均导致收率降低。
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确定最佳反应条件后，作者考察了腙的底物范围（Table 2）。含有甲基、甲氧基、氟、三氟甲基和N,N-二甲胺基等官能团的腙、由多环芳香醛（如1-萘醛）衍生的腙以及对位、间位、邻位和多取代的芳香腙均适用该反应。此外，该反应还适用于由含呋喃、吡咯和吲哚的杂芳基醛制备的腙以及脂肪醛衍生的腙。
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接下来，作者考察了亚甲基环丙烷（MCP）的底物范围（Table 3）。一般情况下，MCP均能顺利反应并以中等至良好的收率得到加氢烷基化产物。在最佳反应条件下，芳环上可以耐受甲基、甲氧基、氟等各种官能团。此外，含炔基的底物具有良好的耐受性。除在R’位含有甲基和苯基的底物外，其他烷基取代的MCP以及环状MCP也适用于该反应。然而，当R’为H时，得到3na和3na’（3:2）的区域异构体混合物。
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为了深入了解该转化，作者进行了初步的氘标记实验（Scheme 2）。当2a-d2与1b反应时，得到氘代产物3ba-d2，其中氘代发生在C1（52% D）和C4（78% D）位。
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基于上述实验结果和前期研究，作者提出了可能的反应机理（Scheme 3）。首先，预催化剂[Pd(allyl)Cl]2经还原产生Pd(0)；随后，Pd(0)直接插入MCP 1的远端σ键中得到Pd-环丁烷I；碱促进腙2与Pd-环丁烷I的反应形成中间体II；然后，中间体II生成π-allyl-Pd III或III’；最后，III分解释放出N2并生成产物3完成催化循环（Scheme 3，route a）。异构体3na’的形成（当R’=H时）可以用π-allyl-Pd III→III’的异构化来解释，这可能是由于较低的位阻所致（Scheme 3，route b）。此外，氘标记实验的结果支持了上述机理。
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李朝军课题组利用简单的腙作为碳负离子等价物，通过高选择性的碳-碳σ键断裂实现了钯催化的亚甲基环丙烷的加氢烷基化。该方法反应条件温和、具有良好的官能团相容性，可以高收率得到C-烷基化的末端烯烃。
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