由有机碱基（如1,8-二氮二环十一碳-7-烯（DBU）或7-甲基六元二环胍（MTB D）和锌盐ZnX2（X=OAc、Cl、Br和I）组成的简单的Lewis酸碱对，已经被用于研究苯基-OCA的开环聚合（ROP）制备PAHAs。在苯甲醇（BnOH）存在下，这些Lewis酸碱对具有很强活性能够聚合生成线性PAHA，并且具有可预测的分子量、窄的分子量分布（Mw/Mn<1.1）和良好的等规性（Pm=0.88）。当BnOH换成己醇、三甲基丙烷（TMOP）、季戊四醇（PT）和羟基端聚（乙二醇）（如MPEGOH、HOPEGOH）时， 又可以成功地制备出不同的化学结构，包括三臂和四臂PAHAS，甚至二嵌段和三嵌段两亲聚合物。通过仔细分析催化体系验证了在Zn（OAC）2、DBU和BnOH之间存在相互作用。在动力学实验的基础上，证明了聚合过程中，醇作为引发剂参与了聚合引发，Lewis酸碱对作为催化剂，其中单体通过与ZnX2的配位被激活，并且有机碱促进引发剂的亲核性，从而更有利于攻击开环的单体。我们认为由金属盐和有机碱组成的催化体系可以增强OCA聚合的活性和选择性，并且合成结构明确的PAHAs。

聚-α-羟基酸（PAHAs）,特别是聚丙交酯（PLA），聚甘醇酸（PGA）及其共聚物 （PLGA）是一类重要的可生物降解和生物相容性聚合物，从生物医学装置到包装材料都具有广泛应用，并有能力部分取代基于石化的热塑性塑料。相对于缩聚，包括丙交酯或乙二醇酯在内的内酯开环聚合（ROP）是合成这些PAHAs的一种典型和常见的方法，因为这种方法可以较好地控制分子量（M w）和多分散性（D）。自Bourissou团队报道由L-LacOCA的ROP成功合成PLA以来， OCAs已成为用于合成PAHAs的高活性理想单体。OCAs的ROP反应关键是焓变和熵变驱动脱羧这一步骤，热力学上，OCAs开环聚合比丙交酯的开环聚合更有利。此外，OCAs很容易从天然的α-羟基酸或氨基酸中提取出来，这些氨基酸本身就具有丰富的侧链功能（方案1a）。因此，研究OCAs的ROP不仅为PAHAs合成开辟了新的途径，而且为丰富PAHAs的多样性和改善PAHAs的物化性能提供了显著的潜力，从而满足各种应用的要求。

到目前为止，已经有各种策略用于为OCAs的可控ROP。例如，吡啶基有机催化剂是OCAs可控ROP中第一批开发的催化剂，是通过非共价碱性/引发剂或链端活化机制制备PAHAs（方案1b）。随后，Buchard等人。发现通过制备吡啶和扁桃酸的结晶加合物来降低吡啶的碱度，可以提高生成的PAHAs的立构规整性。最近，陶和同事们报道了一种单分子硫脲-吡啶有机催化剂，通过吡啶环上修饰各种取代基团来有效地降低了吡啶衍生物的碱度，从而产生了具有可控分子量的高度等规聚合物。金属醇氧化物也是OCAs的ROP的一组首选催化剂，并且已有报道了一些有机金属配合物来催化OCAs的可控ROP，从而获得了具有增强的立体规整性和分子量的PAHAs（方案1b）。我们课题组最近报告了一种Zn（C6F5）2和胺的催化体系用于控制OCAs的ROP，由胺引发反应，Zn（C6F5）2到金属-烷氧基物种功能转移来配位插入链增长，提供了一种协同催化途径。

Lewis酸（LAs）和碱（LBs）组合的分子的协同活化机制从Stephan的开创性工作以来引起了人们的广泛兴趣。近几年来，Lewis酸碱对的概念越来越通用，并且得到了广泛的发展。因为有的Lewis酸碱对中的酸和碱在反应中可以维持它们的反应性质，所以在聚合反应的应用并不少见。并且，关于其在聚合催化方面的显著效果也有报道，这是由于这些 Lewis酸碱对能够协同活化单体并产生用于链增长的活性物种。例如，Bourissou等人用Zn（C6F5）2-碱来控制丙交酯和ε-CL的ROP，获得了结构明确的环状聚酯。陈和张的课题组成功地将Al基酸与N-杂环卡宾（NHC）或磷化氢碱应用于丙烯酸单体的快速加成聚合反应和内酯的ROP反应中。近年来，Lewis酸碱对在聚合物合成中的双催化作用得到诸多研究，引起了科研工作者的重大关注。Naumann和他的同事们开发了一种由金属盐和有机碱组成的Lewis酸碱对，其中有机碱如DMAP和NHC。这种路易斯对虽然形式简单，但是作为一种双功能催化具有惊人的催化能力，可以有效地用于一系列环酯单体的ROP，甚至是具有挑战性的大内酯。要提的是，据我们所知使用Lewis酸碱对中金属基酸和有机碱来调控OCAs的ROP仍然存在一定的问题有待探索。

受上述工作启发，本文的工作是进一步探究OCAs的ROP中由金属盐酸和有机碱的Lewis酸碱对作用效果以及研究控制聚合的可行性。我们发现，简单的锌盐，如ZnX2（X=OAc，Cl，Br，I）和有机碱（DBU和MTBD）结合的Lewis酸碱对使OCA的ROP以一种活性的、高度可控的方式进行反应（计划2）。Lewis酸碱对的这种协同催化作用可以有效地减少OCA聚合中的异构化，使合成的线性PAHAs具有良好的等规性。我们通过对OCAs的聚合动力学和对锌盐和有机碱的催化机理进行了研究，从而对锌盐活化单体和有机碱的协同催化有了一定理解，并且利用醇的亲核性或传播链末端羟基促进了OCAs的ROP的催化作用。不管是锌盐还是有机碱都非常容易得到，二者结合的简单的Lewis酸碱对能够强有力地催化OCAs的ROP。

锌盐和有机碱催化体系中OCAs的ROP

在本研究中，我们选用L-PheOCA为模型单体， 因为它只需两步就能从L-苯丙氨酸中合成。首先，室温下，在二氯甲烷（DCM）溶剂中进行了一系列可控实验。根据其亲核性，DBU本身已被证明能够使57%的L-PheOCA在18h内发生开环聚合。然而，只有很少量的聚合物显示多峰分布和较高的Đ值（运行1，表1和图S1+）。在DBU中加入BnOH（DBU:BnOH=1:2摩尔比）， L-PheOCA转化率显著上升到91%，但相对分子量较低Mn = 3.14 kg mol−1，同时有很高的Đ值（运行2， 表1和图。S2+）。另外，由于Zn（OAc）2难以溶于DCM， 在非均相条件下未得到高分子产物。这种情况下，当我们加入等当量的DBU时，Zn（OAc）2就能很好地溶解在DCM中，Zn（OAc）2与DBU的结合成Lewis酸碱对，单体转化率在18h内达到85%，但聚合不可控，Đ值高达4.93（表1，运行3和图S3+）。有趣的是，当我们再将BnOH引入该聚合体系（BnOH：Zn（OAc）2：DBU=1:1:1摩尔比），L-PheOCA在18小时内几乎完全反应。此外，由这三种组分组成的催化体系使L-PheOCA的ROP可控，产生了分子量分布窄为Đ=1.12的聚合物（表1，运行4）。当在DCM中单独加入BnOH的对照实验中，没有产生聚合物。

我们将催化剂负载量（Zn（OAc）2、DBU和BnOH）从1：1：1增加到4：4：1，并利用傅里叶变换红外光谱（FT-I R）监测聚合速率。如图1A所示，观察到ln（[M]0/[M]）与反应时间之间存在明显的一级关系，表明聚合过程中单体的消耗是恒定的。随着Zn（OAc）2和DBU的初始摩尔比从2：2增加到4：4， L-PheOCA转化率达到95%以上的聚合时间 由4.0h缩短至0.5h （表1，第5-7段），同时反应速率从0.0041 min−1的迅速增长到0.054min-1。利用GPC测得的Mn值接近计算值，Đ值很低为1.09~1.12之间。另外我们进行了延长聚合时间的实验。在[BnOH]：[D BU]：[Zn（OAc）2]：[Pheoca]=1：2：2：50的投料比下，4h内单体转化率为95%，在此基础上继续聚合4h。结果表明，8h聚合后得到的结果与4h得到的结果完全一致（图S8和表S1，†运行1和2）。根据上述研究表明，在Zn（OAc）2和DBU的催化体系中，酯交换等一些副反应能被有效地抑制。

通过在DCM中将BnOH和L-PheOCA的投料比从1：25变为1：100，进一步证实了Zn（OAC）2、DBU和BnOH协同催化对L-PheOCA 的ROP有良好控制作用（表1，运行7-10）。聚合结果表明，聚合物的Mn值呈线性增加（图1）。并且所有Đ值都在1.20以下。当以4：4：1：100（[BnOH]：[D BU]：[Zn（OAc）2]：[Pheoca]）的初始投料比进行反应时， Mn与单体转化呈线性关系（R2=0.987），并且分子量分布分布低于1.08（图1C）。事实上，聚合反应的活性和可控性也可以通过链延伸实验直接证明。当第一批50当量的L-PheOCA完全转换后，不淬灭，制备了Mn=6.7kgmol-1和Đ值为1.11的聚合物，再投入另外50当量单体继续恢复聚合（表1中运行11）。结果显示，聚合物的分子量呈连续增长，分子量分布较窄（图1）。并且最终获得的Mn与预期的100当量L-PheOCA的聚合产物Mn是一致的。这些实验结果都为Zn（OAC）2、DBU和BnOH催化体系中L-PheOCA的ROP是可控活性聚合提供了有利的证据。

利用1H NMR对所得聚合物的化学结构进行分析。在δ=5.10p pm时可以清楚地看到聚合物结构α端苄基的特征亚甲基信号（图S13†）。通过比较与重复单元相关的甲基（δ=5.24p pm）与聚合物α端亚甲基的积分来估计分子量。通过1H NMR测得的实际Mn,NMR与通过投料比和单体转化率关系所得的Mn,Theo相一致（表1）。进一步地，以2：2：1：50（[BnOH]：[D BU]：[Zn（OAc）2]：[Pheoca]）投料比进行反应，并采用MALD I-TOF-MS表征的聚合物。结果表明得到的聚合物是线性的，它由起始端的BnOH部分，羟基端基和重复单元组成。此外，13CNMR光谱显示对应于α-碳的单重态信号（图1F）， 用Bernoullian统计量拟合四次共振，得到的聚合物具有良好的等规性，Pm=0.88。基于上述研究结果再次证实在Zn（OAc）2和DBU的催化体系Pheoca 的ROP反应中，异构化能够被有效抑制。

除了DCM，我们在25°C的不同溶剂中对L-PheOCA的聚合行为进行了进一步的研究，其中Zn（OAc）2：DBU：BnOH=2：2：1。例如，在可配位的四氢呋喃溶剂（THF）中，聚合速率明显减慢，并且在8.5小时内只有73%的L-PheOCA转化，不过具有窄的单峰分布，Đ=1.09（表1， 运行12）。而在1,4-二氧六环（DOX）中，单体在1h内能够转化95%以上（运行13），所得聚合物的Mn值略低于Mn,Theo值。当在强极性的DMF溶液中进行L-PheOCA的ROP时，95%单体在8.5h内反应（表1，运行14）。然而，并没有产生聚合物，表明DMF对聚合物链延伸有不利影响。随后，我们用另一种极性和非配位溶剂三氯甲烷代替DCM进行L-PheOCA的ROP。结果显示，在8h内单体转化率达到95%，聚合可控，Đ值为1.11（运行15）。有趣的是，当使用非极性和非配位溶剂，如甲苯（Tol）， 在1h内可以迅速实现L-PheOCA的完全转化，得到了分子量分布窄为Đ=1.11的聚合物（表1，运行16）。结果表明，该催化体系具有较强的溶剂依赖性，从而导致L-PheOCA的ROP行为有所不同。

各种Lewis酸碱对和醇催化体系调控L-PheOCA的可控ROP

为了评估Lewis酸碱对的适用性，我们致力于研究DB与其他锌盐的能力结合对控制L-PheOCA的ROP的影响。例如， 25°C下，在引入BnOH的DCM中，我们选择卤化锌，如ZnCl2、ZnBr2和ZnI2，与 DBU组合。结果显示，聚合速率与卤化锌的阴离子半径有关，聚合速率逐渐减慢，顺序为：Cl->Br->I-（表2，运行1-3），但在所有情况下，Đ值均在1.14以下，聚合可控性良好。特别是，在ZnI2的存在下，当PheoCA在22小时内的转化率为43%时，所得聚合物Mn远远超过计算Mn值。当三氟化锌作为路易斯酸时，在2h内就几乎实现了单体的完全转化，但分子量分布显示多峰Đ=1.63（表2，运行4），聚合不可控。我们也研究了其他金属盐也被用作路易斯酸，例如，MgCl2和MgI2与DBU和BnOH同时引入催化的L-PheOCA的ROP。结果表明，聚合反应不可控（运行5和6）。当AlCl3、SnCl4和FeCl3·6H2O 作为路易斯酸，在24h内未发生聚合反应（运行7-9）。

MTBD，DBN，TBD和DMAP是丙交酯或内酯类在ROP中最常用的有机碱。这里，在Zn（OAC）2和BnOH存在下，探究了不同有机碱对L-PheOCA的ROP反应的有效性。 其中DBN结构与DBU相似，但具有较强的碱度，在聚合体系中代替DBU。虽然在2.0h内所有单体都完全反应（表2，运行10），但聚合物的GPC曲线在高分子量范围内出现了一个肩峰（图1，S22+），这表明在L-PheOCA的ROP中可控性较低，导致酯交换反应普遍发生。MTBD和TBD是同类碱，但它们与Zn（OA c）2结合显示出不同的催化的催化效果。MTBD与DBU的化学活性相似，与Zn（OAc）2的结合能够实现快速可控的聚合效果，聚合物为窄的单峰分布为Đ=1.11（表2，运行11）。当TBD被用作催化体系中的路易斯碱时，得到了大量的低分子量聚合物，其分子量分布较宽（运行12）。在这些有机碱中，DMAP的碱度相对较弱，Zn（OAc）2和DMAP的结合的催化体系中，单体转化率在2h后达到，但聚合不可控，具分子量分布呈多峰分布（运行13，图S25+）。

在上述结果的启发，我们继续研究BnOH在催化体系中参与聚合物α端的合成 （见上文），从而有可能通过改变醇的结构来建立不同α端的聚合物或聚合物结构。例如，当我们选择己醇（HexOH）来替代BnOH，在Zn（OAC）2和DBU的存在的催化体系中成功实现聚合可控，得到的聚合物Mn值接近Mn,Theo值，Đ值保持在1.18（表2，运行14）。此外，当将三甲基丙烷（TMOP）和季戊四醇（PT）等多元醇引入催化体系时，能够顺利获得三臂和四臂聚合物，并对聚合有很好的控制（运行15和16）。更重要的是，单羟基端聚乙二醇（MPEGOH）和双羟基端聚乙二醇（HOPEGOH）也对L-PheOCA的ROP起作用，成功地获得了具有窄单峰分布的二嵌段和三嵌段两亲聚合物（运行17和18，图S29和S30+）。

Lewis酸碱对的特性

为了深入了解Zn（OA c）2、DBU和BnOH三者相互作用的聚合催化体系。利用核磁技术对聚合进行表征发现，与只存在DBU相比（图中的黑线2A）， Zn（OAC）2同时存在的情况下， DBU中亚胺相邻的亚甲基（标记为5和6）的质子信号向低场移动（红线）。这种屏蔽效应表明DBU的亚胺氮与Zn（OAC）2之间的相互作用。再将BnOH引入到上面的Lewis酸碱对溶液中， 发现相应的亚甲基信号（5和6）向高场（蓝线）略有移动，但与DBU本身相比，仍然出现在低场。此外，由于BnOH的加入，Zn（OAC）2的甲基质子信号明显从1.92p pm平移到1.85p pm，这些信号变化表明DBU与Zn（OA C）2的相互作用减弱，但仍然存在。这些结果反映了DBU和Zn（OA C）2的结合形成了一种非经典的路易斯酸碱加合物，其中Zn（OA C）2和DBU分别能保持其固有的酸和碱反应活性，与DBU混合后，BnOH亚甲基的变化可以清楚地证明这一点。

由于DBU和BnOH之间的氢键相互作用，电子云密度增加导致的屏蔽效应使BnOH的亚甲基质子（δ=4.66p pm）（标记为11，绿线）向高场移动约0.08p pm。 与单独的BnOH相比，同时存在Zn（OAC）2和DBU时， BnOH的亚甲基质子发生了相同的变化（蓝线，2A）。这表明BnOH的亲核性是通过它与Lewis酸碱对中有机碱DBU的相互作用而促进， 此外，Zn（OA c）2、DBU和BnOH的相互作用通过13CNMR得到进一步证实。例如，DBU的亚胺碳的典型共振峰（标记为数字9，图2B）。添加Zn（OAc）2后，显著地从161.26p pm（仅DBU）平移到167.20ppm。随着BnOH引入上述体系中，这种亚胺碳信号向高场略有移动。与BnOH本身相比，催化体系中BnOH的碳共振信号也发生了明显的变化。

我们继续通过核磁二维扩散排序谱（DOSY）对催化体系中的相互作用进行分析。在等摩尔比的Zn（OA c）2和DBU混合物中，检测到分别归因于Zn（OA c）2和DBU的两个信号，如图3A所示。有趣的是，在CD2Cl2中，在Zn（OAc）2存在下，DBU的扩散系数（D）与其本身单独存在时（DDBU=2.94×10-9m2s-1）的扩散系数比较显著降低到1.38×10-9m2s-1（图1 S32A+）。这表明，通过Zn（OAc）2和DBU的相互作用，产生了更大的物种。随着BnOH的加入，DBU和Zn（OA C）2的D值分别进一步降低（图1 3B）。同时，催化体系中BnOH的D值从3.89×10-9m2s-1（图S32B+）显著下降至2.33×10-9m2 s-1。这些实验结果证明Zn（OAc）2、DBU和BnOH的相互作用形成了三元催化体系，而不是金属配合物。

聚合动力学及机理

考察了Zn（OAc）2/DBU/BnOH三元催化体系中L-PheOCA的ROP动力学及聚合机理。在动力学实验中， [D BU]/[Zn（OA C）2]投料比值分别为1：2、2：2、3：2和4：2四组，保持[Zn（OA C）2]/[BNOH]=2：1不变，并通过FT-I R光谱监测聚合进程，图中4A描述了不同DBU浓度下ln（[M]0/[M]t）随时间的变化规律。早期的斜率对应于链引发速率常数（Ki），而后期的斜率反映了链增长速率常数（KP）。Ki值高于KP表示聚合反应快引发和慢增长，有利于实现控制聚合。与DBU浓度有关动力学常数可以从链增长速率（Kp使用）的双对数图（图4A中的入口）中得到，为一条斜率为1.12的直线（R2=0.96），表明在一定DBU浓度下链增长接近一级反应。根据GPC分析，上述不同的投料比下，得到的聚合物具有较窄的分子量分布（PDI<1.11）和与接近预期的Mn值（表S1和图S36-S39+）。此外，还测定了不同Zn（OAc）2浓度的OCA聚合的动力学。同样，随着Zn（OA c）2浓度的增加（图4B），Kapp增大。lnkapp与ln[Zn（OA c）2]之间是斜率为0.93的线性关系，表明在一定Zn（OA c）2浓度下链增长接近一级反应。

我们又进一步研究了在BnOH：DBU从0.5：3到3：3之间变化，保持Zn（OAc）2：DBU =3：3不变的OCA聚合的动力学（图4C）。显然，随着BnOH投料比的增加，Ki和KP同时增大。当BnOH和DBU的投料比为2：3和3：3时，引发速率常数与增长速率常数相当，动力学图上呈现出良好的线性关系。这一动力学趋势表明，醇在聚合过程中起着关键作用。将引发速率常数（Ki）作为ln[BnOH]的函数的双对数图拟合为一条直线（R2=0.98），斜率为1.20。这一结果表明，BnOH可以被激活，并作为L-PheOCA开环催化体系的一部分发挥作用。通过GPC对聚合物进行表征，随着BnOH负载的增加，Mn值显著降低（表S1+），这进一步证明了醇会作为引发剂来开环。

根据动力学结果和催化体系中化学结构的分析， 我们对L-PheOCA的ROP反应机理提出了的合理设想（方案3）。Zn（OAc）2与DBU的相互作用形成了一个双功能催化体系，这个 Lewis酸碱对中的有机碱DBU与醇通过氢键结合，从而促进了醇的活性。首先，L-PheOCA被Zn（OAc）2活化激活，然后活化醇亲核攻击导致单体开环，酰基氧键裂解和脱羧，得到一个具有末端活性羟基的中间体。该中间体被Lewis酸碱对的DBU进一步激活，用于攻击另一各被Zn（OA C）2活化的单体开环，进入下一个链增长催化循环。

基于以上实验，我们发现简单锌盐和有机碱的催化体系对L-PheOCA的ROP可控性好，反应活性高，可以获得具有可预测分子量的线性PAHAs， 分子量分布窄（Đ<1.15），等规性好（PM=0.88）等特点。通过使用不同化学结构的醇，得到的PAHAs具有不同的α端，并且成功地获得了两亲性嵌段聚合物。 利用核磁共振谱图证实了由锌盐和有机碱组成Lewis酸碱对，以及Lewis酸碱对醇之间有相互作用。此外，结合聚合动力学结果，揭示了Lewis酸碱对的双功能催化作用机理。通过Zn（OAc）2激活 L-PheOCA，醇与Lewis酸碱对中 DBU通过的氢键结合，从而使其亲核性提高。我们期望这种简单的Lewis酸碱对催化体系以及其ROP反应中优异的可控能力，将使它们在PAHAs合成中具有更大的价值。