医药工业中的药物化学工作依靠有效的合成策略来制备多种化学结构分子。交叉偶联策略是将两个不同结构的底物分子结合起来构成新的分子，例如酰胺偶联和钯催化交叉偶联，是该领域中最重要和最广泛使用的反应类型之一。然而目前常见的主要是关于sp²杂化偶联底物（即芳基、乙烯基和酰基亲电化合物）参与的偶联反应，因此实现sp³杂化碳原子底物的偶联能更进一步扩展交叉偶联反应底物的范围。芳香环和杂芳香环相邻的C(sp³)-H键在关键药效团中普遍存在，苄基C-H键相对较低的键强度使其具有内在的反应性，该位点也是药物代谢的热点，其选择性取代具有重要的药理意义（Fig. 1b）。

近年来，人们发展了许多方法来进行C(sp³)-H键的功能化，也显示出良好的位点选择性（Fig.1a）。但是这些方法还没有能够体现出有效的交叉偶联反应所应具有的特征。近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl课题组报道了一种新的铜催化苄基C-H与醇的偶联反应，该策略将还原剂看作是一种氧化还原缓冲液来完成自由基的“接力”循环。其成果发表在Nature Catalysis上（DOI: 10.1038/s41929-020-0425-1）上。

（图片来源：Nature Catalysis）

最近关于苄位C-H键的氰化、芳基化及相关功能化研究的发展为本研究提供了一个起点。作者期望类似于之前报道的反应条件可实现有效的苄基醚化。作者假设“自由基接力”策略可以为苄基C-H键和醇的交叉偶联提供基础（Fig. 1c）。然而，4-乙基联苯和甲醇的偶联生成的苄基醚4产率基本可以忽略，而底物或NFSI的转化率很低（Fig. 2a）。而氰化和芳基化良好的产率表明，偶联底物对反应结果有决定性影响。作者假设偶联底物会影响铜催化剂的反应形式，并发现三甲基硅基氰化物（TMS-CN）和芳基硼酸（ArB(OH)₂）诱导Cu^Ⅱ快速还原为Cu^Ⅰ，生成氰和二芳基化合物。相反，在这些条件下，MeOH不会还原Cu^Ⅱ（Fig. 2a）。这些实验观察结果表明Fig. 1c中的机制过于简单，需要修改以解释不能与某些偶联底物成功反应的问题。

（图片来源：Nature Catalysis）

Fig.2c中的改进机制保留了NFSI引发催化Cu^Ⅰ（A）生成Cu^Ⅱ（B）和氮原子中心自由基•NSI这一过程（Fig. 2c，左循环）。•NSI既可以与苄基C-H键发生生成性反应，也可以与第二种等效的Cu^I反应，使自由基猝灭并形成第二种Cu^Ⅱ物种（B′；Fig. 2c，右循环）。

实验观察表明，当反应开始时，NFSI迅速氧化所有Cu^Ⅰ到Cu^Ⅱ，对于某些偶联底物，如TMS-CN或ArB(OH)₂，能够在反应过程中还原Cu^Ⅱ再生Cu^Ⅰ（Fig. 2c，右循环；红色箭头）。以这种方式生成的Cu^Ⅰ将在没有Cu^Ⅰ的情况下与NFSI反应生成•NSI，从而支持了苄基底物的氢原子转移。而MeOH不能还原Cu^Ⅱ再生Cu^Ⅰ，Cu催化剂会以Cu^Ⅰ物种的形式积聚，如B或B′。

 对于该反应的机理分析表明，还原剂可以被看作是一种氧化还原缓冲液，在反应过程中控制Cu^Ⅰ的再生。为了验证这一假设，作者研究了几种还原剂作为醚化反应的添加剂，包括亚磷酸酯、硅烷、肼和抗坏血酸钠。Fig. 2d中反应的典型时间过程说明了亚磷酸二甲酯作为添加剂的作用。紫外-可见和电子顺磁共振光谱实验也明确指出亚磷酸二甲酯将Cu^Ⅱ还原为Cu^Ⅰ。

作者用不同的溶剂、辅助配体、铜源和反应温度优化乙苯和甲醇的偶联反应，富含电子的4-甲氧基乙苯在标准条件下比缺电子底物的反性好（Fig. 3a）。苄基C-H键几乎是唯一的反应位置，而三级C-H键不反应（Fig. 3b）。

（图片来源：Nature Catalysis）

接着，作者考察了该反应的底物适用范围（Fig. 5）。反应条件下，含较长烷基链、包括卤代烷基链的底物都能与甲醇顺利反应（10-12），并且还观察到与苯乙酸酯衍生物（13）的良好反应性。药物分子亚结构Tetralin（14）可以在室温下进行有效的甲氧基化。二苯甲基片段（15-19）也能很好地适用于该反应。医药相关的含硫、含氧和含氮杂环（20-29），以及一些生物活性分子的后期功能化也能通过该类反应实现（30-37）。

（图片来源：Nature Catalysis）

这种方法在药物化学中的潜在实用性也明显表现在与多种醇的交叉偶联反应中。作者选定canagliflozin的噻吩片段这样中等复杂的核心结构作为与各种醇偶联的底物（Fig. 6a）。一些2-取代的乙醇衍生物（38-44）在反应中有效。只有含有烯烃的底物42取得了相对较低的产率，可能存在与烯丙基C-H键的竞争反应。醇43-44中苄基C-H键的存在与是否能够成功反应无关。一系列具有不同电子和空间性质的取代苯甲醇被证明是这些反应中的良好偶联底物（45-49）。其他脂肪族醇也能成功反应（50-54）。金刚烷醇和(–)-冰片（55和56）表明具有空间位阻的醇也可以作为有效的偶联剂。胆固醇（57）和瑞舒伐他汀的嘧啶甲基醇前体（58）也能成功适用于该反应。

（图片来源：Nature Catalysis）

小结：作者通过揭示传统反应条件下催化剂在非活性Cu^Ⅱ状态下积聚而不能使醇类底物与苄基底物进行偶联反应的原因，取得了关键的突破——确定二烷基磷酸盐是有效的原位还原剂，并由此发展了一类兼具高选择性和广泛底物适用范围的苄基醚化反应。