二氟甲基在调控亲脂性、代谢稳定性等方面具有独特作用，在医药化工、功能材料等领域的应用也越来越广泛。然而，目前N-二氟甲基化合物的合成方法十分有限，主要局限于胺和二氟卡宾或亲电二氟甲基化试剂的反应，但这类方法不适用于在小分子药物中具有广泛应用的酰胺结构。近年来，Schoenebeck、Wilson 和 Toste等人报道了从异硫氰酸盐经通过脱硫-氟化和酰化合成 N-CF₃ 酰胺的新方法。这些发现表明，相对于胺的直接二氟甲基化，通过间接法合成 N-CF₂H 酰胺及其衍生物是一种更为可行的路线。

近日，南京理工大学蒋绿齐、易文斌课题组开发了一种新型的N-CF₂H羰基化合物的合成方法。该方案在DFT计算的理论指导下，以硫代甲亚胺酸苄酯（-N=C(H)-S-R）为反应前体，基于氟光气存在的条件下，利用氟化银对C-S单键的脱硫氟化功能，构建了N-CF₂H甲酰氟。

由于硫代甲亚胺酸苄酯（-N=C(H)-S-R）稳定性差，在分离过程中容易变质，最终作者选择硫代甲酰胺（-NH -CH=S）作为其实原料，在一锅法反应中原位生成活性高的硫代甲亚胺酸苄酯，进一步通过脱硫—氟化和酰化反应合成了N-CF₂H甲酰氟。这是一种直接、安全、实用的 N-二氟甲基氨基甲酰氟的合成方法。后续通过单晶衍射测试，确认了其结构。

紧接着，作者利用该甲酰氟结构作为活性单元，实现了与各类亲核试剂（格式试剂、胺、醇、硫醇、硒醇等）的反应，合成一系列的N-CF₂H羰基化合物。该反应体系转化率高，副产物易除去，并适用于一些含羰基药物分子的N-CF₂H衍生物的合成。

此外，作者还尝试了一些衍生反应。对C-F键的进一步拓展应用，实现了其叠氮化与氘化应用；利用劳森试剂配合氟化银，实现了结构单元的二氟化转变；通过使用硼氘化钠获取的初始氘化原料（氘代硫代甲酰胺），得到N-CF₂D甲酰氟，后续可以进一步实现N-CF₂D羰基化合物的合成。

最后作者还对N-CF₂H酰胺的性质进行了探究。以非那西汀及其N-CH₃、N-CF₂H和N-CF₃衍生物为研究对象，考察了其亲脂性参数Log P，水溶性参数Log S, 以及酸碱稳定性。N-CF₂H衍生物的Log P 值低于N-CF₃衍生物，这种亲脂性的变化有利于调整药物分子在人体内的吸收能力；N-CF₂H 衍生物的水溶性较 N-CF₃更佳，Log S 值更高，并最接近于原始 N-H 结构；酸碱稳定性测试结果表面，N-CF₂H 和 N-CF₃ 酰胺的稳定性没有明显差异，但在碱性条件下的稳定性略低于其 N-H 和 N-CH₃衍生物。

在该工作中，蒋绿齐、易文斌课题组发展了不同以往的酰胺类N-CF₂H单元的合成方法，该方法简单实用，底物范围广，官能团耐受性好。N-CF₂H甲酰氟作为N-CF₂H羰基化合物的合成砌块，在药物、材料等领域具有重要的应用前景。