今天给大家分享一篇近期发表在JACS上的研究进展，题为：Di{attr}3153{/attr}ization of C−C σ‑Bonds Enabled by the Reaction of Bicyclo[1.1.0]butyl Boronate Complexes with Electrophiles: Reaction Development, Scope, and Stereochemical Origins。该工作的通讯作者是来自英国University of Bristol的Varinder K. Aggarwal。

C-C键的官能化可以帮助我们合成其他方法难以得到的分子，对于促进合成方法的革新具有非常重要的意义。然而，断裂并官能化C-C键同时又是十分困难的。一方面，C-C σ键键能很高，较为惰性，并且在在空间上难以接近；另一方面C-C σ*轨道能量较高，通常并非一个分子的LUMO，因此其和另一分子HOMO的有效作用很难实现。因此，要想让C-C键参与到反应中来，对其电子结构的调节是必要的。

一种活化C-C键的方法是借助分子的张力。例如，[1.1.1]-propellane和双环[1.1.0]丁烷都是具有很高张力的结构，其中前者可以与多种自由基和亲核试剂反应给出官能化产物。在本工作之前，Fox等人通过homoconjugate addition的方法开创性地实现了双环[1.1.0]丁烷结构的双官能化（图1，A），证明了这一高张力结构功能化的可行性。此外，作者还想到烯基硼酸酯复合物与亲电试剂的反应，该反应通过π键对亲电试剂的进攻以及伴随的1,2-迁移实现（图1，B）。基于这两个反应，作者猜想：合成一种带有双环[1.1.0]丁烷结构的硼酸酯复合物，在亲电试剂的存在下，是否可以同时发生对亲电试剂的进攻和基团的迁移，以此来实现双官能化呢（图1，C）？

图1. 此前已有的反应和本工作的设计

基于上述的设想，作者展开了实验的尝试，对于苯甲醛这一亲电试剂的反应很快取得了初步的成功。通过进一步的优化，可以较高产率高非对映选择性地得到迁移基团和亲电试剂在四元环顺式的产物。对于含有正电性溴的溴化试剂，也具有相同的非对映选择性（图2）。

图2. 双环[1.1.0]丁基硼酸酯复合物的合成和底物的初步尝试

作者随后从亲电试剂（图3）和硼酸酯带有的迁移基团（图4）两个维度进行了底物拓展。该反应展现出了非常广的底物适用性，多种不同结构的亲电试剂和硼酸酯均得到了较好的反应结果。具体细节在此笔者不再赘述，请读者自行阅读。

图3. 对亲电试剂的底物拓展

图4. 对硼酸酯结构的底物拓展

从上述的反应结果中，可以看出，反应产物在绝大多数条件下呈现出很好的迁移基团和亲电试剂位于顺式的立体选择性。但是，对于一些迁移碳原子为一级碳或者亲电试剂较为活泼的情况，顺式的选择性较差。为了解释上述的反应现象，作者提出了协同和分步两种不同的反应机理（图5）。

图5. 机理研究

协同机理要求即将断裂的C-C键和迁移的基团呈反式共平面的构象，在这种情况下σ(B−R₁)和σ*(C−C)才能有效重叠。同时，σ(C−C)在exo面上有较高的电子密度，与亲电试剂的LUMO作用，引导R₁的1,2-迁移产生。当R₁基团体积较小时（如甲基），协同机理要求的构象（构象B）并非优势构象，此时优势构象为构象A。构象A不能发生协同过程，而是通过碳正离子中间体的分步机理最终得到反式产物。在亲电试剂活性较高时，同样会促进碳正离子中间体的产生，从而降低了立体选择性。

综上，作者发展了一种全新的双官能化高张力分子中C-C键的方法。双环[1.1.0]丁基硼酸酯复合物可以通过硼酸酯和双环[1.1.0]丁基锂方便地制备，且对于亲电试剂和硼酸酯的结构具有很宽广的底物范围。选择具有较大体积迁移基团的硼酸酯或者活性稍低的亲电试剂，可以通过促进协同机理来提高反应的立体选择性。此外，硼酸酯结构的易衍生化为该方法学在药物化学中的应用提供了广阔的前景。