超分子主客体识别体系靶向蛋白质对于构筑蛋白质功能材料和调控蛋白质功能具有重要意义。当前的策略主要是基于主体分子，例如葫芦脲对特定氨基酸和多肽序列的特异性识别，从而实现蛋白质的功能调控和组装。局限于蛋白质由20种天然氨基酸组成，实现对于蛋白质的特定位点的识别是具有挑战的。

近日，北京大学药学院刘涛课题组和南开大学刘育课题组合作，发展了一种基于蛋白质非天然氨基酸定点修饰的全新策略，通过在蛋白质活性中心附近引入与葫芦脲[7]强键合的非天然氨基酸，从而实现蛋白质功能的可逆调控。

首先，作者选取了谷胱甘肽巯基转移酶（GST）蛋白作为模型，验证了在蛋白质活性中心附近插入非天然氨基酸，对蛋白质的活性基本没有影响，加入葫芦脲[7]后，能实现蛋白质活性的抑制，再加入竞争剂后，可以恢复蛋白质的活性。为了验证其通用性，作者又选取了蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）进行了验证，也获得了相似的结果。

除了对酶进行调控，作者进一步证明该策略也可以用于细胞因子的调控。通过选取肿瘤坏死因子（TNF α）蛋白作为靶点进行研究，在对活性位点附近残基进行理性分析，选取了合适的位点进行非天然氨基酸插入，实现了该蛋白功能的在细胞水平的精确可逆调控。同时也证明了该策略的生物兼容性。

总之，该研究开发了一种结合蛋白质非天然氨基酸定点修饰和超分子主客体化学结合的策略，成功实现了蛋白质功能的可逆精确调控，为基于主客体识别的超分子在蛋白质上的应用以及潜在的发展蛋白质药物的调控提供了新的思路和方向。

论文信息：

A general supramolecular approach to regulate protein functions by cucurbit[7]uril and unnatural amino acid recognition

Wenbing Cao, Xuewen Qin, Yong Wang, Zhen Dai, Xianyin Dai, Haoyu Wang, Weiming Xuan, Yingming Zhang, Yu Liu, Tao Liu

文章的第一作者是南开大学博士生曹文兵

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202100916