通讯单位：四川大学；深圳湾实验室；北京大学深圳研究生院计算化学与药物设计重点实验室 论文DOI：10.1021/jacs.1c08382 手性双氮氧/钴(II)配合物（冯催化剂）催化烯酮亚胺（Silyl Ketene Imines，简称SKIs）和α,β-不饱和吡唑酰胺的不对称Michael反应，合成了一系列含有季碳中心的腈类化合物，并且成功应用于多个药物和天然产物的发散合成中。手性季碳中心存在于许多天然产物和药物分子中，对天然产物的生理活性或药物的代谢稳定性具有重要影响。近年来，SKIs作为氰基阴离子等效体，可用于多种不对称合成方法来构建含有氰基的手性季碳中心，但由于SKIs自身的结构以及含有大位阻硅基保护基（TBS，TIPS等）的影响，和催化剂相互作用较弱，因此目前大部分研究报道对SKIs的手性控制都是对其非对映选择性控制，若想实现对SKIs直接对映选择性合成将是一个巨大的挑战。作者利用手性双氮氧-Co(II)配合物（冯催化剂），催化SKIs与α,β-不饱和吡唑酰胺的不对称Michael反应，合成了一系列含手性季碳中心的腈类化合物，并且成功地转化为(S)-verapamil、(S)-E2025、(S)-sporochnol A、(+)-glutechimide,以及合成(−)-aphanorphine、(+)-epilaurene、(R)-aminoglutethimide等重要天然产物和药物分子的中间体。（a）:作者列举了一些含有手性季碳中心的天然产物和药物分子，并最终成功地合成了它们或是其关键中间体;(b):由于SKIs和催化剂相互作用较弱，而且相比较1,2-加成，SKIs在1,4-加成中离催化剂更远，因此要想实现对SKIs的直接对映选择性控制是非常困难的。
作者通过反应溶剂、温度、金属等条件的优化，尤其是对一系列手性双氮氧配体的筛选，最终在三氟甲磺酸钴(II)为中心金属，L-PrmtBu2为最优配体，水为添加剂，氯仿做溶剂，-60 °C加料，-40 °C反应的条件下，高收率高对映选择性地得到了含有手性季碳中心的腈类化合物。
确立最优反应条件后，作者对SKIs进行了底物普适性考察，其中无论是SKIs的芳基部分还是烷基部分，大部分都取得了较高的收率和优异的对映选择性。对于SKIs其他芳环结构如噻吩、萘和吲哚，也取得了不错的结果，最后作者还尝试了甲基和酯基取代的α,β-不饱和吡唑酰胺，取得了较好的非对映选择性和优异的对映选择性。作者对一些得到的腈类化合物进行了衍生，并最终成功地合成了(S)-verapamil、(S)-E2025、(S)-sporochnol A、(+)-glutechimide,以及合成(-)-aphanorphine、(+)-epilaurene、(R)-aminoglutethimide等重要天然产物和药物分子的中间体。作者在计算部分与深圳湾实验室吴云东课题组合作，通过DFT理论计算发现，底物与配合物Int1的相互作用力为(a)：SKIs的苯基与吡唑酰胺-Co(II)环之间的π-π相互作用；(b) C-H（SKI的苯基）与手性氮氧配体L-PrmtBu2的芳基的σ-π相互作用在反应性和立体选择性方面起着关键作用。
本文实现了SKIs与α,β-不饱和吡唑酰胺的催化不对称Michael反应，合成了一系列含有手性季碳中心的腈类化合物，作者利用这些腈类化合物成功地合成了一些重要天然产物和药物分子。同时，通过机理研究以及DFT计算，底物与手性催化剂之间的非共价相互作用在影响反应性和立体选择性方面起着关键作用。四川大学冯小明课题组目前的一个研究方向就是将手性双氮氧/金属配合物(冯催化剂)催化的一系列不对称反应将其应用到一些重要天然产物和药物分子的合成中。https://www.scu.edu.cn/chem_asl/ https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c08382
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