在药物、农药和生物活性化合物中，哌啶和吡咯啉作为饱和氮杂环化合物非常常见。然而，近年来引起了将四元杂环类似物氮杂环丙胺应用于生物活性剂中的兴趣。这是因为氮杂环丙胺的结构具有多种有益特性，例如极性、结构刚性和碱性，从而提高了其生物利用度和药代动力学性质。市场上已经有多种含有1,3-取代的氮杂环丙胺的药物，但目前的挑战是合成功能化的氮杂环丙胺的可行性较低，限制了其广泛应用。理想情况下，通过高效的多样性定向方法可以克服这一难题，但目前这种方法的研究还相对较少。
最近，ABB作为一种"弹簧式环"系统被认识到并应用于制备氮杂环丙胺。ABB的内部张力C-N键被利用来在氮原子和桥头碳上引入不同的功能基团。强亲核试剂可以直接加到ABB的桥头碳上，无需进行明确的N激活，并结合C3官能化策略，例如SNAr、Buchwald-Hartwig偶联或酰化/磺化等策略，进一步实现N1官能化。最近，Aggarwal团队披露了一系列使用定制的C3取代ABB衍生物的转化反应，通过独特的氮激活操作，实现了C3的分子内重排或环化反应，并涉及该位置的功能基团，以串联方式获得N1/C3官能化的氮杂环丙胺。
图片来源：Angew. Chem Int. Ed.这项研究的新进展在于开发了多功能阳离子驱动激活策略，为ABB的多样性定向方法提供了更广阔的应用空间。这一策略利用易于形成反应性（氮）氧基烯丙阳离子的Csp3前体，将N激活转化为形成拥挤的C-N键，从而实现了高效的C3激活。该概念还可以进一步扩展到涉及氮氧基烯丙阳离子和ABB的形式化[3+2]环化反应，从而得到桥接的双环氮杂环丙胺。除了对这种新的激活方法的基本吸引力外，其操作简便性和显著的多样性也将促进其在合成和药物化学领域的快速应用。当前已有研究表明，通过定制C3取代的ABB衍生物进行的转化反应可以实现C3的分子内重排或环化反应，并且涉及该位置的功能基团，以串联方式获得N1/C3官能化的氮杂环丙胺。总之，多样性定向方法在药物发现中寻找新的应用非常重要。通过应变释放驱动的ABB官能化和多功能阳离子驱动激活策略的引入，为合成1,3-取代的氮杂环丙胺提供了新的途径。这些进展有望促进药物化学领域的创新，并为药物开发提供更多有益特性的化合物。随着进一步的研究和发展，可以期待这些方法在药物领域的广泛应用和成功应用。标题：Cation-Promoted Strain-Release-Driven Access to Functionalized Azetidines from Azabicyclo[1.1.0]butanes作者：Vandana Jaiswal, Soumik Mondal,Bandana Singh, Vinod. P. Singh and Jaideep Saha*链接：https://doi.org/10.1002/anie.202304471
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