具有多官能团的手性季碳被广泛应用于天然产物以及药物分子的合成，在过去的二十多年，金属催化碳基化合物的不对称芳基化反应作为构建手性季碳的有效策略而被广泛关注。然而大部分的方法以几何构型稳定的环酮、内酯、内酰胺等羰基化合物作为亲核试剂，对于官能团更为丰富的非环碳基化合物，其不对称芳基化仅有少数的几个例子报道且产物结构受限。上海有机所的马大为教授团队一直从事铜催化的偶联反应研究，先后发展了氨基酸、草酸二酰胺两代铜催化Ullmann反应的通用型配体。近期，他们团队发现(S)-NOBIN-吡啶酰胺以及L-羟基脯氨酰胺两类配体可以实现铜催化α-取代氰乙酸酯的不对称芳基化反应，这两类配体都是首次应用于金属催化的不对称偶联反应(图 1)。

作者以模板反应进行初步的理论计算，合理地解释了反应的对映选择性起源(图 2)。配体上的酚羟基与亲核底物的氰基，两者之间的氢键作用是稳定还原消除过渡态的重要因素，从而使得形成R构型的产物更加有利。在形成S构型的过渡态中，大体积的叔丁酯与配体以及联苯基之间存在明显的排斥作用。

在最优条件下，作者对底物的范围进行了考察。结果表明，该方法能够以高对映选择性构建手性季碳，反应可以根据α-取代基的不同位阻，选择不同的酰胺配体。产物除了原有的氰基和酯基外，可以通过改变亲电试剂引入取代杂、芳基，改变亲核试剂引入烯基、炔基、烷基、酯基、酰胺、缩醛等官能团(图 3)。

这些具有丰富官能团的产物能够完成多样的转化，例如：三氟乙酸脱除叔丁基得到羧酸，经过碘催化环化得到内酯以及CoCl₂/NaBH₄还原烯基、氰基，经Boc₂O保护得到β-氨基酸酯(图 4a)。此外，该方法还可用于植物保护剂腈苯唑的不对称合成(图 4b)。

总结：在该工作中，马大为教授团队发展了一种新型、廉价的铜催化体系，作为组装手性季碳的简便工具。由于产物具有多个可转化官能团，可以通过简单的操作合成更复杂的分子。此外，新开发的两类手性酰胺配体，对其它类型的不对称Ullmann偶联反应有着重要的借鉴意义。