由于α-支链烷基胺在生物活性分子中无处不在，因此合成α-支链烷基胺的方法非常重要。尽管制备胺的方法层出不穷，但富含 C(sp3)的含氮化合物仍然是合成的难题。虽然酮和烷基胺之间的羰基还原胺化（CRA）是合成α-支链烷基胺的基础方法，但有时会受到二烷基酮和胺之间的立体要求较高的缩合步骤的限制，而且与醛相比，酮的供应更为有限。先前，英国University of Cambridge的Matthew J. Gaunt课题组报道了这种转化的 "高阶 "变体--羰基烷基胺化（CAA），它利用卤原子转移（XAT）介导的自由基机制，（图 1B）实现了复杂的α-支链烷基胺的简化合成。尽管这种可见光驱动的方法很有效，但它显示出可扩展性问题，而且竞争性还原胺化对于某些底物类别是个问题，限制了其适用性。因此，最近Matthew J. Gaunt团队报道了一种反应机制的变化，通过实现极为广泛的锌介导 CAA 反应，扩展了 CAA 平台。

       多年来，羰基还原胺化 (CRA) 一直是合成复杂烷基胺的基准方法，尤其是当胺和羰基成分中的α-支链有限时，这种方法更为有效。然而，由于缩合步骤在能量上的不利性质，当使用固位受阻的酮时，反应性往往较差。此外，相对于醛而言，二烷基酮的可用性有限，因此往往需要多步顺序作为 α-支链烷基胺整体制备过程的一部分。重要的是，这一过程对氢化物成分的内在依赖性使得通过这种方法无法合成 α-叔胺--一类已成为生物活性分子中重要结构单元的胺。因此，一种强大的通用高阶 CRA 变体（可将烷基直接添加到由烷基醛或酮衍生的亚胺或亚氨基离子上）有可能规避这些限制，同时通过利用三种不同的组分释放出更大的化学复杂性。

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        在此，作者团队报告了由锌粉介导的第二代 CAA 反应（图 1D）的成功实现。与作者团队先前报道的光化学过程相比，没有观察到还原胺化副产物，这使得复杂烷基胺的合成操作简单、高效且可扩展。总之，该反应的底物范围非常广泛，可扩展到伯胺和未活化酮（以前发现在他们的 Si/hυ 介导条件下是不相容的底物）的生物偶联，从而能够高效地构建一系列与生物活性分子高度相关的胺支架。此外，微尺度高通量平台的开发已证明能有效地快速优化涉及特定类别底物的反应。作者团队还发现，羧酸衍生的氧化还原活性酯 (RAE) 是烷基亲核物的有效前体，可增加烷基片段库，扩大 CAA 平台可实现的结构多样性。

        总之，我们相信，这种转化方法能够稳健、高效、经济地获得 α-支链烷基胺，并为目前的基准方法提供了可行的替代方案。

标题：Multicomponent Synthesis of α-Branched Amines via a Zinc-Mediated Carbonyl Alkylative Amination Reaction

作者：Joseph M. Phelps, Roopender Kumar, James D. Robinson, John C. K. Chu Nils J. Flodén, Sarah Beaton, and Matthew J. Gaunt*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c14037