分享一篇近期发表在J. Am. Chem. Soc.上的研究进展，题为： Overcoming Deactivation of Amine-Based Catalysts: Access to Fluoroalkylated γ-Nitroaldehydes。该工作的通讯作者是来自苏黎世联邦理工学院的Helma Wennemers。

    含氟烷基尤其是三氟甲基，可以改善生物活性化合物的药代动力学特性，包括其代谢稳定性、亲脂性和渗透性。作者设想，通过与醛的有机催化偶联加成，氟烷基化硝基烯烃可以作为立体选择性的构建模块，从而扩大合成范围（图1a）。在该体系中，二级胺催化剂可以与醛生成亚胺提高亲核活性。然而由于氟烷基化硝基烯烃具有更高的活性，容易被胺亲核加成从而失活。事实上，目前只有两个例子使用了CF₃取代的硝基烯烃(1a)作为底物，尽管催化剂负载为15−20 mol%，产物的产率也很低(<45%)。在本文中作者开发了一种多肽催化剂，通过羧基对胺的分子内质子化，克服了催化剂失活，从而实现了在催化剂负载量为0.5 mol%时依然具有高立体选择性和产率。

图1. 催化反应示意图

    作者使用Hayashi−Jo̷rgensen型催化剂与三肽催化剂（H-DPro-Pro-Glu-NH₂）对比（图2）。结果表明，即使加入了乙酸，前者的产率也只有13%，而后者的产率高达99%。1a与两种胺催化剂混合后的核磁氢谱显示，两者均可发生加成反应，然而三肽催化剂体系在加入醛后可反应生成产物，表明在分子内酸催化下，该加成反应是可逆的。

图2. 与传统的催化反应对比

    作者随后研究了催化反应的机理，首先研究了三肽催化剂的构象。作者使用计算以及二维核磁的方法，验证了加成产物的构象，并且可以观察到分子内的氢键作用，距离为1.74 Å。

图3. 加料顺序对于反应速率的影响

图4. 氘代溶剂证明反应可逆性

    接下来作者探究了醛，催化剂以及三氟甲基硝基乙烯三者的投料顺序对于反应的影响。结果表明先加入催化剂和三氟甲基硝基乙烯确实会使反应变慢，并且随着加入醛的间隔增加而进一步变慢（图3）。作者还通过氘代溶剂交换的方式，证明了加成反应的可逆性（图4）。

图5. 催化反应机理示意图

    作者测量了反应动力学，得到了各部分的反应级数，由此提出了反应的整体机理（图5），各步骤中，烯胺的生成为决速步。

    最后作者做了底物拓展，作者将中间脯氨酸的H换为了甲基，可以限制三肽的构象进而提高选择性。该三肽催化剂对于不同结构的醛和含氟烷基烯烃底物均具有良好的催化效果（图6）。最后作者将生成的产物进一步反应可得到一系列含氟衍生物。

图6. 底物拓展

    综上，在本文中作者开发了一种含二级胺和羧基的多肽催化剂，通过羧基对胺的分子内质子化，克服了在含氟烷基硝基烯烃反应中存在的催化剂失活问题，从而实现了高立体选择性和产率。

作者：WLT  审校：LCY

DOI: 10.1021/jacs.3c08198

Link: https://doi.org/10.1021/jacs.3c08198