推荐一篇发表在Science Advances上的文章，文章标题是“Lysosomal zinc nanomodulation blocks macrophage pyroptosis for counteracting atherosclerosis progression”。本文通讯作者是来自上海大学生命科学学院Yu Chen教授，同济大学医学院附属上海市东方医院Bo Zhang教授和Chen Dai教授。本文中，作者研究者通过筛选揭示了锌离子可以有效抑制巨噬细胞焦亡的产生，并最终实现炎症的抵抗。

动脉粥样硬化（AS）作为心血管疾病的主要病理基础，严重影响着人们的生命安全。此前的研究中指出，氧化应激和慢性炎症是动脉粥样硬化的主要特征，特别是其中以巨噬细胞为核心的炎症信号，与动脉粥样硬化的发生发展过程密切相关。然而，目前动脉粥样硬化的治疗手段有限且疗效不足，因此亟需能够有效阻断此病理过程的新型方法的开发。

为了解决这一问题，本文中，作者首先对公共数据库中单细胞测序数据集进行了分析与解读。结果显示，相比于近段毗邻组织，动脉粥样硬化患者的斑块钙化核心中巨噬细胞中焦亡相关基因如NLRP3、IL-1β、Caspase-1和GSDMD显著上调，即患处巨噬细胞的焦亡水平显著升高。受到金属免疫学的启发，研究者在炎症模型上评估了不同金属离子的抗炎能力。令人惊喜的是，锌离子在2.5~10 μM范围内显现出一定的抗炎效果，而在超过25 μM后，产生了显著的促炎效果。

考虑到锌离子功能受其亚细胞分布的影响，因此研究者试图对细胞锌离子的分布进行调控。此前研究指出，溶酶体是胞质游离锌离子的主要来源。通过MTC1特异性激动剂MLs，他们将溶酶体中的锌离子释放到胞质中，并通过锌离子敏感型染料FluoZin-3-AM对其进行表征。结果显示，锌离子被成功释放出来，同时巨噬细胞的焦亡水平也显著地减弱。随后，通过单细胞测序与生化策略比较了MLs处理前后的ApoE敲除的疾病模型小鼠后，研究者发现，MLs的确能够显著减轻动脉粥样硬化的水平。由此，他们将MLs进行进一步设计与改装，构建了CM@MS纳米颗粒，并确定了此纳米颗粒优秀的抗炎能力与治疗效果。

综上，本文中，作者基于金属免疫学与单细胞测序等策略，成功揭示了锌离子在细胞焦亡与动脉粥样硬化过程中的低浓度抗炎、高浓度促炎的双重特性，此外基于MLs开发的纳米颗粒，为动脉粥样硬化的治疗提供了新角度与新策略。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1126/sciadv.adu3919

原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adu3919