点击化学以其高效、模块化和选择性强的特征，在功能分子组装、药物研发和材料科学中占据重要地位。继Sharpless团队于2014年提出第二代点击化学平台——硫氟交换反应（SuFEx）后，S(VI)–F键因兼具热力学稳定性与动力学可反应性，成为理想的分子连接单元。其中，亚磺酰氟（sulfonimidoyl fluorides）是一类将氧替换为氮的衍生物，不仅赋予硫中心手性，还可通过N取代基调控电子与空间效应，使其在生物偶联、手性药物构建以及高性能聚合物合成中展现巨大潜力。尤其在手性识别中，不同构型的S(VI)–F分子对生物大分子的结合能力与反应速率差异显著，如R构型的亚磺酰氟对牛血清白蛋白（BSA）的共价修饰速率比S构型高约4倍。然而，构筑手性S(VI)–F键仍面临双重挑战：一是S–F键较长且离子性强，3p轨道的硫原子与氟原子的电子离域效应使其极易发生低能垒的外消旋化；二是S(VI)中心的强电正性（q(S) ≈ +1.03 e）在增加反应活性的同时也加剧了构型保持的难度。以往利用选择性氟化试剂（如Selectfluor）或锂-手性配体体系的策略虽取得进展，但多依赖化学计量量的金属试剂或条件苛刻的反应环境，难以兼顾高产率与高对映选择性。因此，发展一种温和、可普适适用于S(VI)–F构筑的催化体系，对推动手性点击化学的发展具有重要意义。

图片来源：JACS

本研究旨在突破手性S(VI)–F键构筑中“难以兼顾高选择性与构型稳定性”的瓶颈，建立一种普适的、可扩展的手性点击化学平台。作者引入无机氟源NaHF₂，利用其独特的三维氢键网络，配合双功能氢键供体（HBD）有机催化剂，实现了对亚磺酰氯底物的动态动力学不对称氟化。该策略的核心在于催化剂中的甲酰胺骨架同时与底物及HF₂^-形成精准氢键配位，一方面促进S–Cl键的可控外消旋化，另一方面在氟化步骤中通过立体定向氢键作用实现高效立体诱导。优化研究显示，CAT-11（叔丁基取代的双噁二酮脲催化剂）与Na HF₂在40 °C、1,2-二氯乙烷中反应36小时，可将模型底物转化为目标亚磺酰氟，收率高达92%、ee值达95%。该方法对多种芳基、杂芳基及烷基取代底物均表现出优异的对映选择性和收率，并可扩展至甾体、糖类及多种药物骨架的改造。进一步的应用研究表明，该平台可实现手性S–N及S–C偶联，合成抗炎药物celexocib和sulfadoxin的氮杂生物电子等排体，以及多个药物中间体。机理方面，通过对照实验、动力学分析、核磁与质谱检测以及密度泛函理论（DFT）计算，作者揭示了反应在S–Cl阶段发生可逆外消旋化，而真正的立体决定步骤是HF辅助的氟转移，且R构型过渡态在氢键稳定化能上优于S构型约2.8 kcal/mol。这一机制不仅解释了实验中高达99% ee的来源，也凸显了催化剂与NaHF₂之间协同氢键网络在动力学与立体化学控制中的关键作用。

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该研究首次将NaHF₂引入手性S(VI)–F构筑，利用氢键催化实现了F/Cl不对称交换反应，不仅在温和条件下获得了高达99% ee的手性亚磺酰氟，还构建了一个可广泛适配多类底物的点击化学平台。这一策略克服了S–F键构型易失和反应条件苛刻的双重难题，为手性点击化学在生物偶联、药物修饰以及高分子材料精确构筑方面开辟了新路径。特别是，该方法可在药物分子后期修饰中实现手性精确传递，有望显著提升药效学性能和选择性，为新药发现提供强有力的化学工具。同时，反应机理研究揭示的氢键网络协同调控模式，为未来开发更多基于氢键导向的手性催化反应提供了重要思路。可以预见，该平台将在精准化学合成、化学生物学以及材料科学等交叉领域展现出长远且广泛的应用潜力。

标题：Construction of a Chiral Click Chemistry Platform via Enantioselective F/Cl Exchange at S(VI) Centers

作者：Daming Zeng, Xinyu Zhang, Hanliang Zheng, Ming Wang,* and Xuefeng Jiang*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c09937