分享一篇发表在Molecular Cell上的文章，题目为“A regulator of amino acid sensing links lipid peroxidation and lipid droplet-dependent antioxidant response”，通讯作者是来自北京大学的朱健教授、刘敏研究员，研究方向分别是代谢疾病的调控机制和发育。以及首都医科大学的葛明教授。在本文中，作者揭示了脂质过氧化产物4-HNE通过共价修饰阻断氨基酸感应从而促进脂滴积累并起到抗氧化作用。

氧化应激是多种疾病的关键因素，会导致脂质过氧化和细胞损伤。近年来的研究表明脂滴在氧化应激期间的积累可以起到保护不饱和脂质的作用。在此前的研究中，作者发现E3泛素连接酶Ubr1可直接结合7种必需氨基酸并被激活，进而催化脂滴保护蛋白Plin2的多聚泛素化及蛋白酶体降解，防止脂滴过度增多。而在本文中，作者首先意外的发现Ubr1与氨基酸结合的能力在氧化应激的过程中受到了抑制，因此作者希望探究在脂质过氧化中Ubr1的抑制机制。

在实验方法上，作者选择了经典的co-IP MS策略。其中，作者选择了果蝇幼虫脑裂解物中的内源性Ubr1作为实验组，而采用S2细胞系中过表达的FLAG-Ubr1作为对照。作者鉴定到了73个共有的相互作用蛋白，并选择了PSM数目高于对照组5倍以上的11中蛋白进行基于siRNA的敲低实验验证。结果表明，S2细胞中的Hsc70-4敲低抑制了100 μM Leu激活Ubr1的能力，并抑制了滴保护蛋白Plin2的降解。随后作者也证明了Hsc70-4通过维持Ubr1降解Plin2的活性来抑制神经胶质脂滴的积累。

考虑到在氧化应激中Hsc70-4的mRNA或蛋白质水平并不会发生明显的改变，而ATP的结合能力会发生降低，作者就进一步探究了该蛋白上的翻译后修饰。其中，作者在缺氧的幼虫大脑提取物中分离的Hsc70-4中检测到了Cys267上的4-羟基壬烯醛（4-HNE）修饰。通过pulldown实验，作者发现此修饰能够抑制Hsc70-4与ATP的结合，并抑制其作为ATP酶的活性，而C267A的突变则可以逆转4-HNE对纯化的Ubr1氨基酸结合能力的抑制作用。最后，作者也证明了抑制果蝇中的同源蛋白HSP8A可以通过降低Plin2蛋白显著提高ROS水平，起到抑制神经胶质瘤的效果。

总之，在本文中作者发现脂滴保护蛋白Plin2的降解受到Hsc70-4和Ubr1的调节。在氧化应激中，Hsc70-4蛋白发生4-HNE修饰从而抑制Ubr1的氨基酸结合能力，进而降低对Plin2的降解并促进脂滴的形成，起到保护细胞免受脂质过氧化损伤的作用。

本文作者：WYQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1016/j.molcel.2025.08.009

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.08.009