▲第一作者：何睿博士生；霍小红博士;通讯作者： 张万斌教授；廖建研究员
论文DOI：10.1021/jacs.0c02150 非对称的1,3-二取代烯丙基化合物的动态动力学不对称转化一直是不对称烯丙基取代反应中的难点，反应的区域选择性和立体选择性很难调控。近期，上海交通大学张万斌教授和中科院成都生物研究所廖建研究员合作，以消旋的1,3-非对称取代烯丙基化合物和消旋的氨基酸席夫碱为底物，通过Pd/Cu双金属协同催化的动态动力学不对称转化过程，高立体选择性和区域选择性地实现了一系列含有连续手性中心结构的非天然α,α-双取代α-氨基酸的立体发散性合成。过渡金属催化的不对称烯丙基烷基化反应是一种高效地构建C-C键的手段，被广泛地应用于天然产物和药物分子的合成当中。从1965年Tsuji小组首次发现烯丙基取代反应至今，大量以单取代烯丙基酯类和对称的1,3-二取代烯丙基酯类为底物的不对称烯丙基取代反应被开发出来。然而，关于非对称的1,3-二取代烯丙基酯类底物的相关报道却非常少，且普遍通过构型保留或者动力学拆分过程来得到光学纯的目标产物。其中，前者需要使用光学纯的手性原料，通过反应过程中的两次翻转得到构型保留的产物，而后者通过动力学拆分的方法最高只有50%的理论产率。因此，迫切需要实现外消旋的1,3-非对称取代烯丙基酯类底物的动态动力学不对称转化（DyKAT），简便高效地构建目标产物。近来，Pucheault、廖建、张万斌和Kawatsura等课题组借助底物与催化剂之间的弱相互作用或者使用特殊结构的底物完成了1,3-非对称取代烯丙基酯类底物的不对称烷基化反应（图1）。不过，这几篇工作使用Pd催化剂通过DyKAT过程均只构建了单一手性中心结构。截至目前，使用外消旋的1,3-非对称取代的烯丙基酯类化合物进行连续手性中心构建的方法尚无报道。▲图1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.
外消旋的1,3-非对称取代烯丙基酯类化合物在反应过程中将产生一对非对映异构体的反应中间体，需要经过动态动力学不对称转化（DyKAT）过程才能得到单一构型的目标产物（图2）。由于DyKAT过程涉及多个反应速率，在改变反应温度、浓度、催化剂种类和用量等条件时，通常会导致其中多个速率受到影响，因此调控反应的立体选择性难度很大。上海交通大学的张万斌教授课题组长期致力于协同催化体系的开发，并将该策略用于不对称烯丙基取代反应中。最近几年，该团队成功开发了过渡金属钯、有机分子催化剂和具有氢键作用的醇溶剂的协同催化反应体系（Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 7929; Chem. Rec., 2016, 16, 2687）。该催化体系可以成功将含有惰性离去基团的烯丙基胺、烯丙醇和烯丙醚用于简单酮的烯丙基反应中（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19354; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6776; Org. Lett. 2014, 16, 1570; Chem. Commun. 2017, 53, 5151）。与有机及金属协同催化体系的快速发展相比，手性双金属协同催化体系具有更广的应用范围和更为高效的协同效果，但这方面的研究还非常少。最近，该团队围绕双金属协同催化体系开展了一系列的研究工作（Invited review: Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 9747; Chem. - Eur. J. 2020, 26, 4895）。2016年，该研究团队报道了首例基于双手性金属催化策略的立体发散化学新反应，即开发了含有手性亚磷酰胺配体修饰的铱催化剂和手性氨基醇修饰的锌催化剂组成的双金属协同催化体系，用于羟基酮的立体发散性烯丙基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093; Org. Lett. 2017, 19, 5513）。该团队又开发了Pd/Cu双金属协同的催化反应，并将其直接用于氨基酸和寡肽的不对称烯丙基化修饰（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; Chem. Commun. 2018, 54, 599）。随后，该团队又成功开发了Ir/Cu双金属协同催化体系，并首次实现了氨基酸的立体发散性合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080）。考虑到双手性金属催化体系在反应开发和立体控制等方面的优势，因此，该团队希望双金属协同催化体系可以从以下两方面对DyKAT过程起到促进作用：（1）金属催化剂对底物进行活化形成反应中间体C，其与未被金属稳定的亲核试剂相比亲核性更加温和，因此会使亲核进攻速率（k5和k6）与烯丙基中间体相互转化速率（k3和k4）的差值变大，从而为中间体B完成构型翻转提供足够的时间；（2）手性金属催化剂与亲核试剂形成的中间体C也将根据立体构型的匹配性来对体系中的两种烯丙基中间体A和B进行区分，特异性地与优势构型反应得到目标产物，有利于动态动力学不对称转化过程的进行，从而提高反应的对映选择性和非对映选择性；（3）通过调整两侧手性配体的构型组合实现目标产物的立体发散性合成。▲图2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在反应筛选的初期，我们筛选了常用的手性双膦配体(R)-Binap, (R)-SegPhos和 (R,R)-Trost-Ligand，反应产率和非对映选择性都不太理想。成都生物所的廖建研究员团队开发的手性P,S配体在非对称的1,3-二取代烯丙基底物的不对称烷基化反应取得了很好的反应效果（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4207）。初步筛选发现当离去基团为醋酸酯，反应的对映和非对映选择性都较好（6:1 dr. 99% ee）。当反应体系中仅加入一种金属催化剂时，反应均无法顺利进行，表明Pd和Cu两种催化剂对于反应是必不可少的（entries 4和5）。通过筛选碱、溶剂体积和反应时间等因素（entries 6-8），最终高效地获得产物 (S,R)-7aa（88% yield, 14:1 dr, > 99%ee）。随后，我们尝试构建产物的非对映异构体 (S,S)-7aa。当使用(S,Sp)-L2来代替(R,Rp)-L2时，可以顺利得到(S,S)-7aa，但是反应的产率很低，同时非对映选择性也较差（entry 9）。当溶剂THF的体积减少至0.5 mL时，反应产率增加至61％（entry 10）。为了获得更高的非对映选择性，我们尝试增加醛亚胺席夫碱的位阻，使得手性醛亚胺-铜络合物更容易区分两种π-烯丙基钯中间体（entries 11和12）。当使用6a时，反应的对映选择性和产率较差，但是非对映选择性有明显提升。与此同时，我们发现反应液在12 h后变黑，通过检测发现有一定量的反式1,3-二烯生成。这表明存在π-烯丙基钯中间体的β-H消除反应作为竞争反应，导致产物收率较低（entry 12）。因此，通过将反应温度降至0 ℃来抑制β-H消除过程，成功在24小时后以74％的收率获得目标产物，反应具有良好的立体选择性（entry 13）。此外，通过增加亲核试剂和碱的用量以及延长反应时间，最终以82％的产率，8:1的dr和95％的ee获得(S,S)-7aa（entry 14）。
aReaction conditions: 1a-3a (0.125 mmol, 1.0 equiv.), 4a-6a (0.150 mmol, 1.2 equiv.), [Pd(allyl)Cl]2 (2.5 mol %), (R,R)-L1 (5 mol %), [Cu(MeCN)4]BF4 (5 mol %), (R,Rp) or (S,Sp)-L2 (5 mol %), K2CO3 (1.2 equiv.), rt, THF (1 mL), 12 h. bIsolated yield of all diastereoisomers. nr = no reaction. cRatio of dr determined by 1H NMR integration. dDe-termined by HPLC analysis using an OD-H column. eK3PO4 (1.2 equiv.) was used instead of K2CO3. fTHF (2 mL). gTHF (4 mL), 24 h. hTHF (0.5 mL). i0 oC, 24 h. j6a (1.5 equiv.), K3PO4 (1.5 equiv), 0 oC, 72 h.
表1，表格来源：J. Am. Chem. Soc.随后，通过简单地更改L1和L2的构型，可以实现对目标产物的立体发散性合成，以高收率和优异的立体选择性制备产物的所有四种立体异构体（图3）。Reaction conditions: aSee Table 1, entry 8. bSee Table 1, entry 14.
▲图3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.确定最优条件后，我们对反应的底物适用性进行考察。首先对氨基酸席夫碱进行了拓展（图4）。具有不同酯基的席夫碱底物在标准条件下均表现良好（7aa-7ad）。但是，当底物的α-被位阻基团取代时，反应的产率较低，同时检测到大量的β-H消除产物。当反应温度降低至10 ℃时，竞争反应被成功抑制，最终成功以高收率和优异的立体选择性获得相应产物（7ae-7aj）。此外，环状酮亚胺酯也适用于本反应体系（7ak）。 aReaction conditions: See Table 1, entry 8. b10 oC, 48 h. cWithout hydrolysis.
▲图4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.接下来我们对1,3-非对称取代的烯丙基醋酸酯底物的适用性进行考察。芳环上被供电子基团取代和吸电子基团取代的烯丙基底物均能顺利地进行不对称烷基化反应，芳环上邻位有取代基时反应的立体选择性更好（7ba-7ma）。呋喃基和噻吩基取代的烯丙基底物也成功用于构建目标产物（7na和7oa）。此外，当使用含有1-乙基，1-丙基和3-环己基等烷基取代的烯丙基底物时，反应也都可以顺利进行（7pa-7ra）。aReaction conditions: See Table 1, entry 8.
▲图5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.之后，我们又考察了本反应实现立体发散性合成的普适性。如图6所示，多种不同结构的烯丙基底物和氨基酸席夫碱底物都能够顺利完成立体发散性合成，获得高产率和立体选择性。Reaction conditions: aSee Table 1, entry 8. bSee Table 1, entry 14. c10 oC, 48 h.
▲图6，图片来源：J. Am. Chem. Soc.为了明确Pd/ Cu协同催化的DyKAT的具体反应过程，我们对反应进行了监测，在不同的反应时间进行原料回收和产物分离，测试它们的ee值（图7）。结果表明(R)-3a和(S)-3a在反应开始后一同被消耗，其中(S)-3a减少的更快。5小时后，以13％的收率和30％的ee值回收到起始原料3a。为了进一步增加对反应机理的理解，我们用光学纯的(R)-3a和(S)-3a分别完成反应，得到了相同的产物(S,R)-7aa [非对映选择性为6:1 和19:1]（图8）。这说明当使用(R,R)-L1和(R,Rp)-L2进行组合时，催化体系与(S)-3a构型匹配，而与(R)-3a构型不匹配。同时，在亲核试剂进攻烯丙基中间体之前，(R)-3a与金属钯形成的π-烯丙基钯中间体B可以快速地转化为π-烯丙基钯物种A。▲图7，图片来源：J. Am. Chem. Soc.
Reaction conditions: See Table 1, entry 8.
▲图8，图片来源：J. Am. Chem. Soc.我们通过Pd/Cu双金属协同催化体系成功实现了外消旋的1,3-非对称取代烯丙基醋酸酯的动态动力学不对称转化过程，高产率和高立体选择性地获得α,α-二取代的α-AAs，并实行了对产物的立体发散性合成。相比于之前的研究工作，我们首次将常规的亲核试剂用于1,3-非对称取代烯丙基底物的不对称烷基化反应中。张万斌，上海交通大学化学化工学院特聘教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年就职于上海交通大学任教授；2013年被聘为校特聘教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。张万斌教授的研究领域是：（1）有机合成及不对称催化；（2）药物及其关键中间体的高效合成方法；在相关领域发表SCI论文250余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev. 等；获授权发明专利20余项，参与撰写四本（章节）英文书籍；研究成果曾被Chinese Journal of Organic Chemistry、C&EN、SYNFACTS、organic-chemistry.org. 等专题报道；主持和参加国家自然科学基金重大、重点、重点国际合作和面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目和比尔盖茨基金会项目以及与国内外多家企业的产学研合作项目等多项课题研究；有多项成果获得了工业化应用，“青蒿素的高效合成”入选2012年国内十大科技新闻和2012年上海市十大科技成果，2019 年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖。http://wanbin.sjtu.edu.cn/index.htm廖建，研究员，博士生导师。1994年毕业于上海交通大学应用化学系，2002年在中科院成都有机所获理学博士学位。2003年至2006年在美国宾州州立大学材料系、化学系以博士后身份从事导电高分子、弹性体材料设计与性能研究和不对称催化氢化研究。2006年2月回国后被聘为中科院成都有机所研究员，任不对称合成与手性技术四川省重点实验室副主任，所学位评定委员会委员。2008年入选中国科学院“西部之光”人才计划，2009年入选四川省学术和技术带头人后备人选。2010年9月调入中科院成都生物所。现任天然产物研究中心主任、所学术委员会委员、中国科学院大学专业学位培养指导委员会委员、中科院四川转化医学研究医院学术委员会、四川省第二届药品安全专家委员会委员。主要从事手性配体设计、不对称催化以及天然产物合成研究。在国际核心学术刊物（包括J.Am.Chem.Soc., Angew.Chem.Int.Ed., Chem.Sci., Org.Lett.等）上发表学术论著40余篇，获准和申请了发明专利近10项。承担科研项目情况 国家自然科学基金委面上项目，中科院“西部之光”人才计划，中科院STS项目等。
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