武汉理工大学张成潘教授课题组利用[Me₄N][SeCF₃]作为三氟甲硒基源，实现了诸多三氟甲硒基化反应。最初，他们发展了Ni催化的[Me₄N][SeCF₃]对芳基碘代烷、芳基溴代烷和芳基氯代烷的选择性三氟甲硒基化反应（Org. Lett., 2017, 19, 3919）。接着，在无催化剂和添加剂参与的条件下，相继实现了[Me₄N][SeCF₃]对炔基高价碘试剂、有机卤化物、二芳基碘盐、芳基重氮盐和α-重氮羰基化合物的亲核三氟甲硒基化反应（Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 11502; ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6, 1327）。2019年，他们还完成了[Me₄N][SeCF₃]和氧化剂组合对富电子芳烃的氧化三氟甲硒基化反应（Org. Chem. Front, 2019, 6, 2732），这是首例无过渡金属参与的亲核性三氟甲硒基四甲基铵盐与亲核性底物之间的偶联反应。随后，该课题组利用有机可见光催化的策略还实现了[Me₄N][SeCF₃]和氧化剂组合对伯、仲、叔脂肪酸的氧化脱羧三氟甲硒基化反应（Org. Lett., 2019, 21, 10013）。最近，他们利用氧化策略又考察了[Me₄N][SeCF₃]对1,3-二羰基化合物的三氟甲硒基化反应（Org. Biomol. Chem., 2020, 18, 1769）。在此基础上，该课题组以廉价易得的[Me₄N][SeCF₃]为三氟甲硒基化试剂，在无过渡金属和催化剂参与的条件下还实现了对醇的三氟甲硒基化反应，进一步拓展了[Me₄N][SeCF₃]的应用范围。

众所周知，⁻XCF₃ (X = S, O)阴离子的热稳定性较差，很容易发生α-F消除生成X=CF₂和氟负离子。它们的这种分解模式已经得到了很多方面的证实。上海有机所卿凤翎课题组和南开大学汤平平课题组利用该转化模式活化醇分别成功实现了AgSCF₃/n-Bu₄NI和ArSO₃CF₃/CsF/[Me₄N]Br对醇的直接三氟甲硫基化反应和三氟甲氧基化反应。与^–SCF₃阴离子和^–OCF₃阴离子不同的是，^–SeCF₃阴离子的分解相对比较缓慢，例如：从MSeCF₃ (M = SnMe₃, 1/3B, 1/2Hg)制备Se=CF₂需要高温等苛刻的反应条件才能实现。此外，Se=CF₂与S=CF₂和O=CF₂相比，前者很容易发生自聚，生成复杂的混合物。因此，如何高效地制备Se=CF₂、并将它成功应用到有机合成中，具有一定的挑战。

图一 ⁻XCF₃阴离子对醇的氟烷基化反应

（来源：Organic Letters）

考虑到Ca²⁺离子对氟负离子具有天然的亲合力，该课题组将[Me₄N][SeCF₃]与钙盐混合，促进了[Me₄N][SeCF₃]在温和的条件下分解产生Se=CF₂及其活性衍生物中间体，避免了聚合副反应的发生，从而实现了Se=CF₂及其活性衍生物在有机合成中的应用。他们利用[Me₄N][SeCF₃]和钙盐组合，在无过渡金属参与的条件下，成功实现了对醇的直接三氟甲硒基化反应。当[Me₄N][SeCF₃]与苯丙醇在室温下直接混合时，并没有目标产物生成；但是向同一反应中加入CaCl₂，便能以52%的产率得到目标产物。进一步优化反应条件发现，利用3倍当量的[Me₄N][SeCF₃]和1倍当量的CaCl₂与醇在乙腈中60 ℃或者80 ℃反应2 h，能够以优秀的产率对一级和二级脂肪醇进行直接的三氟甲硒基化。无论芳环上带有吸电子基（F，Cl，Br，I，CN，CHO，CO₂Me）、还是供电子基（OMe，CH₃，O(CH₂)O）的芳基甲醇，均能以良好的产率（48-98%）得到相应的产物。脂肪醇，如苯乙醇（1l）、十二烷醇（1m）、9-十烯-1-醇（1n）、香茅醇（1o）等在标准条件下，也能以62-87%的产率得到目标产物。另外，结构较为复杂的分子，如吲哚衍生物（1r）、N-羟甲基-邻苯二甲酰亚胺（1s）、N-(2-羟乙基)丁二酰胺（1t）等也能以优秀的产率得到相应的脱氧三氟甲硒基化产物。这些结果表明，碳碳双键、碳碳三键、杂环、酰胺、二茂铁和氨基甲酸酯等均能在反应中耐受。此外，当使用具有潜在生物活性的分子如1z和1aa参与反应时，产率均较优秀。当把底物范围扩大至二级醇，如二苯基甲醇（1ab）、2-苯丁醇（1ac）和α-四氢萘酚（1ad）时，适当降低反应温度或增加硒盐的当量，可减少副反应的发生，促进活性中间体向预期反应进行，最终以中等的产率得到目标产物。当1-苯基烯丙基醇（1ae）参与反应时，得到的是热力学更稳定的双键迁移的产物（2p）。令人遗憾的是，该方法不适用于对叔醇的三氟甲硒基化。

图二 CaCl₂促进的[Me₄N][SeCF₃]对醇的三氟甲硒基化反应

（来源：Organic Letters）

此外，作者还探索了可能的反应机理。首先，在不加入CaCl₂的条件下，将苯丙醇（1a）与[Me₄N][SeCF₃]在乙腈中混合80 ℃反应过夜，只能以38%的产率得到目标产物（2a）。这表明[Me₄N][SeCF₃]在高温下也能与1a反应，但效率很低。可见，CaCl₂对反应起到了极大的促进作用。随后，在标准条件下，不加[Me₄N][SeCF₃]，将1a与CaCl₂混合，没有检测到醇的氯化产物和脱水产物生成，并回收90%的1a，说明1a与CaCl₂在标准条件下几乎不发生反应。相反，将[Me₄N][SeCF₃]与CaCl₂在室温下混合1 h，从反应液的氟谱跟踪结果来看，[Me₄N][SeCF₃]（-7 ppm左右）的信号已经完全消失，也没有观测到Se=CF₂（65 ppm左右）及其聚合物（-45 ppm左右）的信号，但是出现了-37 ppm左右的信号。通过对比文献，我们推测该信号可能对应的是Se=C(SeCF₃)₂。同时，对同一反应液进行GC-MS检测，也发现了Se=C(SeCF₃)₂的信号。值得一提的是，二苯甲醇（1ab）与[Me₄N][SeCF₃]在标准条件下反应时，得到的是2ab和Ph₂CHOC(Se)SeCF₃（3）的混合物，通过柱层析无法将它们分离开。当反应中硒盐的用量增加到5倍当量，或者先将1ab与[Me₄N][SeCF₃]在标准条件下反应过夜、然后再加入3倍量的[Me₄N][SeCF₃]继续反应8 h，则分离得到的产物中Ph₂CHOC(Se)SeCF₃的含量会大大下降（不足2%或4%）。这一结果表明ROC(Se)SeCF₃很有可能是该反应的中间体。

图三 相关机理探究实验（部分）

（来源：Organic Letters）

基于此，作者认为该反应可能经历了如下机理：首先，三氟甲硒基阴离子在钙离子作用下快速分解成硒代氟光气（I）和氟负离子，硒代氟光气I进一步被过量的三氟甲硒基阴离子取代，生成中间体Se=C(SeCF₃)₂（II）。由于三氟甲硒基阴离子具有较强的亲核性、加之钙离子能够高度选择性地结合氟负离子，因此该过程非常迅速，使得中间体I也没有被氟谱监测到。接着，中间体II与醇反应生成相应的酯III，III再接受三氟甲硒基阴离子的亲核进攻，最终得到烷基三氟甲基硒醚（path A）。在整个过程中，钙盐促进了^–SeCF₃阴离子的分解、以及中间体II的生成，从而提高了最终产物的产率。除此之外，也可能存在path B，即硒代氟光气直接与醇反应生成中间体V，然后被三氟甲硒基阴离子进攻，生成目标产物。在钙盐参与的反应中，该途径可能不是反应的主要过程。以上发现与之前报道的醇的三氟甲硫基化反应和三氟甲氧基化反应是截然不同的。

图四 可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

综上，作者发展了一种绿色、高效制备烷基三氟甲基硒醚的新方法。在CaCl₂的作用下，醇与三氟甲硒基四甲基铵盐（[Me₄N][SeCF₃]）在80 ℃下反应，即可合成很多结构新颖的三氟甲基硒醚。该方法无需过渡金属和配体参与，条件温和，产率优良，反应迅速，底物范围广，官能团耐受性好。此外，该方法还适用于对结构复杂的分子和生物活性分子的三氟甲硒基化修饰，为含三氟甲硒基的化合物在相关领域的应用奠定了物质基础。