大自然一直在不断创造具有新颖、多样和复杂结构的自然物质。这些天然产物或其衍生物中的许多已被用作治疗人类疾病的药物或引导药物发现。尽管各种生物合成途径和不同的有机物参与了天然产品的生产，但许多天然产品共享的特殊结构支架往往可以被识别出来。cis-2,8-Dioxabicyclo-[3.3.0]octan-3-one (a THF-fused bicyclic γ-lactone)是一种如此特别的结构支架，它已经在不同来源的100多种天然产品中被发现(Figure 1)。在这些分子中，THF融合的γ内酯与其余的分子结构建立了不同的联系。为什么和如何自然产生这种融合的双环骨架还有待清楚地了解。具有这样一种双环γ内酯基序的天然产物具有广泛的生物活性，在新的治疗发展中具有巨大的潜力。由于其独特和具有挑战性的化学结构以及其多样化的生物应用，具有THF/THP融合双环γ-内酯结构的天然产物已成为全合成实践中的热门靶点。值得注意的是，Overman组最近完成了几种海洋海绵二萜类化合物的总合成，包括chelovioleneA (1f, Figure 1) 带有一个THF融合的γ内脂。到目前为止，这些总合成大多利用羟基酸醛（或其掩蔽形式）缩合反应在目标分子中构建所需的THF/THP熔融γ-内酯结构 (eq A-1, Figure 2A)。在这些过程中，通常涉及繁琐的官能团操作、保护和去保护，从而延长了整个合成过程。这一领域的合成方法开发是极其贫瘠的。值得注意的是，Trost和Toste开发了一种Pd催化的5-乙酰氧基-2-(5H)-呋喃酮的不对称亲核取代，然后进行还原分子内HECK反应，以构建THF融合的γ-内酯。但该方法仅限于苯并融合三环体系(eq A-2)。Theodorakis 和 Reiser独立报道了活化环丙烷重排到THF融合γ内酯(eq A-3)。在Reiser的情况中，通过Rh催化呋喃的对映选择性环丙烷生成活化的环丙烷(eq A-4)。这些现有的技术仅限于5，5-融合γ-内酯和氢原子取代在环结碳。因此，多功能、模块化和催化方法开发是有必要的。
作者最近开发了一种Pd催化的羟基环丙醇环开环羰基内酯化合成羟丙内酯，这是另一种在天然产物中经常出现的特权支架 (2 → 5, Figure 2B)。通过这一成功，作者想知道开发一种催化羰基来制备具有不同取代模式的THF/THP融合γ内酯的可能性 (Figure 2C)。为了实现这一目标，需要环丙醇，如6。作者设想了一个过程，涉及Pd催化的β-碳消除，以产生Pd-同烯醇9。理想情况下，作者希望形成一个缩醛，然后羰基化将9通过中间体10转化为所需的熔融双环γ-内酯11。原则上，几个过程可以与所需的过程竞争。例如，β氢化物消除将分解9到烯酮；二醇会攻击Pd中心，随后的C-O还原消除会得到产物12。此外，与同一系列醇的羰基化内酯化会产生δ-内酯14(9 → 13 → 14)。在规划阶段，我们不知道哪一条道路会占主导地位，但理想的是创造条件，控制生成11、12或14。作者特别被羟环丙醇6转化为内酯11所吸引。建立的6的模块化组装将使产品11中引入各种不同底物，特别是在R构型的环结碳中。同时，希望使用双烯丙醇最终能够合成THP的γ内酯。鉴于THF/THP融合γ内酯在生物活性天然产物中的普遍存在，这种化学有望在促进这些天然产物及其类似物的化学合成方面得到广泛的应用。在此，作者报道了一种Pd催化的羟基环丙醇开环羰基化生成γ-内酯，并将其应用于短时间内合成（±）-聚芳酰胺(1g)和其他重要的双环和多环支架。
作者的研究始于已知的羟基环丙醇15a(Table 1)，在羰基化螺内酯化条件下，我们以([Pd(neoc)(OAc)]2(OTf)2为催化剂，1，4-苯醌(BQ)为氧化剂，未观察到16a的形成 (entry 1)。将催化剂换成Pd(TFA)2也没有结果(entry 2)。突破是用Cu(OTF)2代替BQ作为氧化剂，形成了16%的产率 (entry 3)。通过x射线晶体学分析，明确证实了16a的结构。以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)为氧化剂，产率提高到18% (entry 4)。对钯催化剂的进一步研究表明，Pd(OAc)2是一种最佳选择 (entries 5 and 6)。其他1,4-苯醌衍生物，包括2，5-DMBQ和2，6-DMBQ均无效（Entry8 and 9）。THF（Entry 7)、甲苯(Entry 10)和苯(Entry 14）是合适的溶剂，收率略好 (also see 16e and 16n, Table 2)。提高反应温度(40℃，Entry 11)或增加DDQ量（Entry 12）导致反应收率降低。最后，将反应浓度从0.03降低到0.01M是有益的，得到产物16a，产率为74％ (entry 14)。反应也是可扩展的， 将反应从0.2增加到2.92mmol，形成16a，产率为65％。此外，当使用对映体富集的同烯丙醇(1-苯基丁-3-烯-1-醇，92%ee)时，经过一系列环丙醇的形成和羰基内酯化，得到了92%ee（73%产率）的16a。鉴于易于获得对映体富集的同烯丙醇，我们的方法提供了一种有效的不对称替代THF融合γ内酯。
然后，作者评估了这种新的Pd催化羟环丙醇开环羰基化的范围和通用性。反应证明是非常稳健的。多种羟环丙醇底物可转化为相应的融合双环γ内酯。在C5位置可以得到含有芳基或烷基的THF融合γ-内酯产物。值得注意的是，在温和的反应条件下，甲苯磺酸(16E)、TBS-醚基(16K、16L和16S)和杂芳烃(16G)、呋喃(16H)、噻吩(16I)和吡咯(16J)都是耐受性的。。含有空间受阻(16m)和叔醇(16n，16o，16p和16q)的底物也是有效的。大多数先前报道的方法仅限于在环结的C6处有氢原子。在这种情况下，这个位置的取代基可以从甲基转变为氢(16W)或其他较大的烷基，包括环己基和异丙基(16r, 16s,16t, 16u, 16v, 16x, and 16y。侧链上二醇立体化学的变化也兼容(cf. 16x vs 16y)，得到了相似的反应产率，但16Y的反应需要较长的时间。此外，THP融合γ-内酯的产率可适中至良好(16za、16zb、16zc和16zd)。此外，在反应混合物中缓慢加入DDQ有助于提高反应收率 (cf. 16c and 16d)。但由于操作不便，没有对所有底物进行使用。
作者还评估了羟基环丙醇17，它可以经历开环羰基化，形成融合γ-内酯21或螺内酯22，可能分别通过中间体19或20 (Scheme 1)。这19和20都可以从相同的钯同类型醇18中得到。当17在优化的羰基条件时 (entry 14, Table 1)，融合γ-内酯21的产率为47%，没有任何螺内酯22的形成。有趣的是，即使采用羰基化螺内酯条件，融合内酯仍是主要产物，但产率较低。接下来，作者决定在天然产物全合成中测试这种新的羰基内酰化方法，并选择1g作为初始目标。丹皮胺是Liu和同事从丹皮中分离出的一种单萜类化合物。它选择性地抑制血小板活化因子诱导的血小板聚集，以前是由Zhang课题组合成的。从已知的化合物23和24或7个LLS步骤从商业上可用的起始材料。
此外，双环内酯产品可以多样化到其他药用重要的结构支架(Scheme 3)。α-亚甲γ-丁内酯是另一种特权支架，经常发现在天然产品。用Bredereck试剂处理16a，然后用Dibal-h还原23，将16a转化为含有双环产物28的α-乙烯γ-丁内酯。内酯部分的16a也可以转化为内酰胺(Cf.30),通过MeNH2处理，然后进行酸促进环化。16a与苯甲醛的Aldol反应得到了3：1的非对映体混合物，产率为82％。通过对对溴苯甲酸衍生物32的x射线晶体分析，建立了主要产物31的相对立体化学。六氢呋喃是蛋白酶抑制剂的重要支架，包括美国食品和药物管理局批准的抗HIV药物 Darunavir (34)。双环内酯16a可以很容易地转化为六氢呋喃[2，3-b]呋喃产品33，通过顺序的Dibal-H和三乙基硅烷还原过程。这两种三环支架已在天然产物中发现，如gracilinb(1b)和有效的蛋白酶抑制剂，包括GRL-0519A。这些多样化的途径证明了新开发的羰基内酰化方法的潜在广泛应用。
总之，作者开发了一种新的Pd催化的羟环丙醇开环羰基化合成THF/THP融合双环γ内酯方法。该方法反应条件温和，官能团耐受性好，可扩展性好。它的应用被证明是在短时间内总合成消旋丹皮胺。双环内酯产物可进一步细化为其他有价值的结构。
J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 13677−13682
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