烯醇是有机化学中最有用的合成中间体之一，对其有效、选择性的制备的方法极为重要。烯醇盐双键的立体化学完整性通常直接转化为后续产物，特别强调烯醇生成过程的立体选择性。尽管数十年来已经知道在亲核α-碳上立体选择生成带有单个取代基的烯醇化物的方法[3]，但当人们希望像传统方法那样立体选择性地制备带有两种在空间上相似的α-取代基的烯醇化物时，无法提供一般的解决方案。

研究人员开发了精巧的策略来立体选择性地制备这种完全取代的烯醇衍生物，这是由于它们的合成实用性促使它们用作对映体纯的羰基化合物的前体，该化合物在α位带有季碳立体中心。尽管这些努力已牢固地建立了酰胺、酯、和酮的立体定义的烯醇的途径，但事实证明，醛的完全取代的烯醇明显更具挑战性。 已报道的策略（Scheme 1a-c）要求在低温下操作敏感的有机金属物质，或使用化学计量的过渡金属介体，这在这一具有挑战性的领域中尚有改进的余地。

尽管已经研究了通过催化烯烃异构化形成单取代的烯醇衍生物，但该概念扩展到立体定义的完全取代的烯醇仍处于起步阶段，可能是由于在这种情况下观察到的低立体选择性，因为两个取代基的类似空间分布很容易导致立体异构体混合物。因此，作者寻求找到一种通过可产生完全取代的烯烃异构化催化剂。基于作者先前在完全取代的烯醇化合物方面的努力，以及对有机合成中烯烃异构化应用的兴趣，作者设想2,3-二取代的伯烯丙基硅醚通过热力学驱动异构化合成完全取代的醛衍生的烯醇硅醚。近日，以色列理工学院Ilan Marek课题组报道了一种铱催化烯烃异构化立体性合成全取代醛烯醇硅醚的方法，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed上。

作者选择将工作重点转向基于Ir的系统，这一点受到其在立体选择性异构化高度取代的烯烃方面的出色能力。在Ir催化的烯烃异构化领域中，已报道了两种不同的机理，称为1,2-和1,3-氢转移机制。如Scheme 2所示，通过1,3-氢转移机制进行异构化的立体选择性取决于中间体II对zig-zag IIa的构象偏好（由于向内取代基与金属之间的空间相互作用最小化）。因此，与替代异构化机制相反，R1和R2之间的空间性质差异不应强烈影响立体选择性，而异构化机制将立体选择性与产物烯烃上取代基的空间相关。

考虑到这一机理，在作者先前对Ir催化的烯烃异构化的经验的指导下，简短的优化（参见SI）确定了能够将三取代的烯丙基硅醚1a立体选择性异构化为烯醇硅醚E-2a的条件。然后考察了底物1b（1a的区域异构体）的反应性，令人高兴的是，根据1,3-氢化物转移机理的预期，Z-烯醇硅醚2b以91％的产率提供了可检测的单一异构体（方案3 ）。因此，通过明智地选择底物，异构化的区域专一性使得可以随意获得产物的任一立体异构体。

  在1mol％的Ir催化剂存在下，一系列硅烷基保护的烯丙醇经历异构化，从而确立了该方法的通用性（Scheme 4）。以高收率和立体选择性合成烯醇硅醚2c-g，而没有竞争异构化以产生区域异构体产物。肉豆蔻醇衍生的Z-硅烷基烯醇硅醚2v的形成具有完全的立体选择性（尽管残留原料的14％），即使在拥挤的双环环境中，也强调了催化体系的能力（方案4c）。为了进一步展示异构化过程的立体选择性，作者决定合成烯醇盐2w和2x，这是由于它们的立体性是由于存在单个氘原子（方案4d）。令人印象深刻的是，如NMR分析所支持的，两种空间简并的立体异构体中的任何一种都可以仅由合适的底物区域异构体制备。

最后，作者想知道异构化是否可以进行更长的距离以生成完全取代的烯醇化合物，这将使催化剂“越过”链中的分支点（方案5）。1y有效地在4个位置进行了异构化，具有较高的区域和立体选择性。支链底物1z提供2a的E / Z比为92/8，但在标准反应条件下转化率仅为12％。鉴于通常可以异构化末端烯烃的便利性，因此1z的不愿反应显着。该结果可以归因于以下事实：遵循1,3-氢转移机理的1z异构化必须通过不稳定的p-烯丙基π中间体进行，该中间体具有向内的CH₃或CH₂OTBS取代基。稍作修改的条件，包括2当量的Ir/PCy3，并且没有催化剂的氢化活化作用，导致1z完全转化为2a，但令人失望的是E / Z比仅为66/34。

为了深入了解这些结果，作者考察了1aa的异构化，它可能与1a作为1z异构化的中间产物一起生成。尽管在标准异构化条件下1a可以干净地生产2a（参见方案3），但作者怀疑1aa可能无法进行直接异构化为E-烯醇硅醚2a，这是由于假定的π-烯丙基铱中间体的空间拥塞，而不是异构化得到区域异构体1b，已显示其产生Z-异构体2b（方案3）。实际上，将纯1aa置于标准反应条件下会导致对Z-异构体2b的完全选择性（方案6a）。有趣的是，当使用每个Ir中心具有2个膦配体的修饰条件时，1a异构化得到2a，具有良好的91/9立体选择性，而1aa则产生几乎等摩尔的立体异构体2a和2b混合物。我们推测这种低选择性是由于当金属配位球的空间体积减少时1aa异构化的两条可能途径变得具有竞争力。

相应的氘代底物1a-d₂和1aa-d₂阐明了两条不同的途径1a和1aa经历的情况：1a-d₂产生2a-d₂，其特征为电子立体化学和氘在烯烃和烯丙基亚甲基位置的掺入 由直接的1,3-氢转移引起，而1aa-d₂产生2b-d₂，显示Z-立体化学和氘在烯烃和烯丙基甲基位置的结合（方案6b）。因此，通过该催化体系的异构化是立体特异性的，其方向性和立体选择性由中间的π-烯丙基铱物质的稳定性决定。

使用此方法制备的烯醇硅醚可直接进行进一步转化。例如，将苯甲醛二甲基乙缩醛和三氟甲磺酸添加到1t现场生成的烯醇硅醚中，可以得到高产率和非对映选择性的合成Mukaiyama aldol产物5a（方案7a）。使区域异构体1u经受相同条件，得到非对映异构体5b。因此，简单的烯丙基甲硅烷基醚可在一个步骤中有效且选择性地转化为带有相邻的季和叔立体中心的醛，两种非对映异构体均易于获得。另一个在合成上有吸引力的例子是完全取代的醛烯醇硅醚的钯催化Tsuji-Trost烯丙基化。作为初步实验，在未知的、未优化的条件下，直接将1i现场生成的烯醇硅醚用碳酸烯丙酯作为亲电子试剂处理。通过一锅法，分离出具有季碳立体中心的醛6a，产率为73％（方案7b），该反应的对映选择性变体的开发正在进行中。

总之，Ilan Marek课题组已经开发了一种简单有效的催化程序，可通过烯烃异构化立体选择性地形成烯醇硅醚，从容易获得的烯丙基硅烷基醚立体选择性地制备完全取代的醛衍生的烯醇硅醚。最佳催化体系可能通过1,3-氢转移机理进行.通过使原位形成的烯醇硅醚与不同的亲电试剂直接反应，证明了该方法的合成效用。这种转变的合成和机理方面的进一步发展正在进行中。

10.1002/anie.202005058