近日，孙仲铭课题组在Organic Letters上在线发表了关于催化剂控制的区域选择性合成苯并二氮杂卓并三氮唑-7-酮和苯并苄二唑并三氮唑-8酮类化合物的最新研究工作（DOI:10.1021/acs.orglett.9b04162）。
中型环系统广泛存在于天然产物和治疗药物分子中，尤其是1,4-苯并二氮杂卓和1,4-苯并二氮杂卓-5-酮等含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性，例如抗肿瘤、抗焦虑、抗血清素和治疗失眠等作用。尽管这些七元、八元含氮杂环具有有意思的骨架结构和较好的生物活性，但是相关的合成方法仍然具有一定局限性，主要是由于热力学因素、跨环相互作用、关环阻碍等造成的。
传统的合成此类化合物的方法有很多，例如关环置换作用、环扩张策略、自由基环化作用、分子内环化或者亲电环化等。而这其中，通过利用炔烃的分子内环化反应制备该类化合物的研究较少。Zhang课题组报道了Au催化苯乙酰胺类经7-endo-dig环化生成该类化合物的相关合成方法；Swamy课题组报道了Ru催化的分子内酰胺-炔环化反应制备异喹啉酮类化合物的合成方法；Yang课题组报道了PIFA介导1-炔基苯甲酰胺的分子内环化和氧化羟基化反应合成3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成方法。除此之外，Mancuso课题组报道了铜催化的2-炔基苯甲酰胺的环化异构化反应；Brahmchari课题组报道了碘氨基环化反应制备异吲哚啉酮的反应。尽管该种类型的合成方法已经有所研究，但是制备单一构型目标产物的问题（化学选择性和区域选择性）仍然没有被完美解决。因为酰胺基团N和O均具有较强的亲核性，因此反应往往得到各种类型产物的混合物。作者课题组在前期研究的基础上，报道了一种通过控制催化剂的种类，实现化学选择性和区域选择性控制的合成方法，该方法操作简单，可以轻松制备七元、八元含氮杂环类目标化合物。
作者首先选取1a作为反应底物，在未筛选出最优反应条件的情况下分离得到两个目标产物2a和3a，并通过X-单晶衍射进一步确定了结构。在此基础上，作者对反应条件进行了筛选，最终确定最优反应条件为催化剂为10 mol% Pd(PPh3)4, 3 eq K2CO3,在110 ℃ MeCN中反应16小时，可以82%的收率得到目标产物2a。反应溶剂和缚酸剂对反应的进行具有重要的影响，例如在toluene, DCE, MeOH等中，均未观测到目标产物的生成；同样在使用有机强碱三乙胺、无机强碱KOH或者不加缚酸剂的的情况下，均为观测的相关产物的生成。
在得到最优反应条件的基础上，作者进一步探究了底物的范围。发现无论是取代基的种类（烷烃链或芳香烃），取代基的大小（空间位阻），取代基的电性（供电子或吸电子效应）对反应的进行均未有显著影响。无论是具有大空间位阻的长链取代基，还是卤素、烷烃，或者强吸电子作用的三氟甲基取代基的底物，均可以很好的收率得到目标产物。
作者随后又优化了反应生成3a类型产物的反应条件，发现在其他条件不变的情况下，将催化剂更换为三氟磺酸银，即可以81%的收率得到目标产物。尽管其他银催化剂也能得到目标产物，但是产物多以2a为主要产物。
在此基础上，作者又进一步探究了底物范围，发现与之前的反应类似，取代基的大小与电性因素对反应的进行没有显著的影响，该反应普适性良好。
在前期研究的基础上，作者推测了生成两种产物的可能反应机理。如Scheme 2所示，Pd(PPh3)4首先与配体络合，生成活化状态的Pd(0)L2，并活化底物1的N-H键生成中间体A。经过碱促进的脱质子反应以及进一步的Pd与炔络合，生成中间体B。随后分子内区域选择性的Pd插入C-C三键的反应和脱质子反应生成σ-烯基Pd络合物C。随后C-Pd键的质子分解生成目标产物2。
另外一种Ag催化的生成目标产物3的反应机理则如Scheme 3所示，催化剂AgOTf首先定向活化底物1的C-C三键并生成Ag-炔络合物A。随后，N原子上的孤对电子进攻活化的炔基并经过碱促进的去质子化反应生成中间体D。最后，C-Ag的质子分解反应生成8-endo-dig类型的产物3。
总结一下，作者课题组开发了一种催化剂控制区域选择性，经分子内酰胺环化反应制备七元、八元含氮杂环类化合物的合成方法。该反应通过利用Pd催化剂对C-C三键的选择性插入反应制备苯并二氮杂卓并三氮唑-7-酮，和利用Ag的8-endo-dig环化反应制备苯并苄二唑并三氮唑-8-酮类化合物。该方法底物适用性好，空间位阻、电子效应等对该反应影响较小，为合成多元含氮杂环化合物的制备提供了新的合成方法，同样为药物研发提供了新的骨架结构。
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