众所周知，在有机分子中引入三氟甲基后对其代谢稳定性，亲脂性和疏水性有很大的影响。因此，三氟甲基化在材料，药物和农业化学领域引起了极大的关注，以方便地调节所需化合物的极性，溶解度和化学反应性。在前人的工作中，已经开发了各种使用亲核，亲电或自由基三氟甲基来源形成C–CF₃键的合成方法。但是，考虑到原子效率和分步效率，通过C–H活化直接形成C–CF₃键是三氟甲基化的理想选择。虽然C-(sp²)活化三氟甲基化已经得到广泛研究，但C-(sp³)活化三氟甲基化研究较少，仅仅局限于活化程度较高的C-H键的三氟甲基化。譬如羰基、氮的α位已经苄基的C-H键。因此，很多科学家追求如何在无导向、非活化的条件下实现C-(sp³)活化三氟甲基化。

在最近的研究中，科学家们发展了一种新型的三氟甲基化试剂bpyM(CF₃)X(M=Cu,Zn; bpy=2,2-bipyridine)，该试剂可以轻松实现苄位的三氟甲基化。基于Cook使用该三氟甲基化试剂的功能工作，韩国科学技术院的Soon Hyeok Hong教授课题组设想了不使用外部HAT试剂直接使用高反应性CF₃自由基作为氢转移试剂和三氟甲基化试剂，进行未活化烷烃的直接C（sp³）–H三氟甲基化。一系列的控制实验和计算研究表明，该反应是通过借助Oxone添加剂的氧化性自由基-极性交换实现的离子途径发生的。值得注意的是，稳定的Cu络合物（bpyCu(CF₃)₃）在光诱导的反应引发剂，HAT的三氟甲基自由基源和三氟甲基阴离子源中起多种作用，因此可以在温和条件下直接将强C（sp³）–H键进行三氟甲基化。

作者首先对其进行了条件筛选，选择环己烷作为模型烃底物，经过一系列条件筛选，最终确定了使用bpyCu(CF₃)₃作为三氟甲基化试剂，Oxone作为添加剂，乙腈作为溶剂，在室温蓝光的照射下，以93%的产率得到三氟甲基化的环己烷。

确定了最佳条件后，作者开始了底物实用性考察。在实验过程中，作者发现尽管使用无水乙腈溶剂的条件最适合2a，但使用6.0当量烃类底物与水（CH₃CN/H₂O，5:1（v/v））的共溶剂条件对其他底物更有效，大概是由于增加了溶解度Oxone。例如，在没有水的条件下，2c以10％的产率生产了（三氟甲基）环庚烷3c。在与水共溶剂的条件下，尽管观察到副产物环庚酮4c为10％，但收率却显著提高到84％。具有不同环尺寸的环烷烃可有效地转化为相应的三氟甲基化产物（3a-3e）。一些底物（3e，3j，3l，3m，3q，3u）的反应在六氟异丙醇（HFIP）而不是CH₃CN中顺利进行。例如，当使用HFIP作为溶剂时，环十二烷3e以30％的收率提供了所需的产物，而在CH₃CN溶剂中获得了未确定的复杂混合物。直链烷烃，包括己烷（2f）和戊烷（2g），很容易以很高的收率进行三氟甲基化反应，在亚甲基位置上占优势（分别为76％和87％；亚甲基选择性分别为88％和85％），这可能是由于稳定性提高了相对于伯甲基而言甲苯中的苄基C–H键也可以被官能化，但由于竞争性CF₃自由基加到芳基环上，导致收率低（39％，3小时），在Cook的条件下使用硅烷作为捕集剂时，这种抑制作用得以抑制。芳烃环周围空间位阻的增加抑制了副产物的生成，从而以优异的收率（91％，3i）提供了所需的产物。含有羧酸（2j和2k），酯（2l）和酰胺（2m）官能团的底物也能很好的进行反应。1-丙酸（2j）和丙酸甲酯（2l）大多进行了α-亚甲基CH的三氟甲基化反应（产率分别为47％和71％；α选择性分别为85％和82％），丙酰胺（2m）得到的产物是α-亚甲基C-H三氟甲基化产物（37％，3m），而没有明显的副产物形成。对于1-丁酸（2k），更容易形成羟基-β-亚甲基（产率62％；β-选择性62％，3k）。其他含有羰基的碳氢化合物被三氟甲基化，收率也非常可观，由于亲电子CF₃自由基对HAT（3n–3q）的偏好，有利于在更富电子的C–H键上进行官能化。包括环戊酮（2n）和环己酮（2o）在内的环酮可提供三氟甲基化产物，有利于β-亚甲基C–H位置（产率分别为58％和80％；β选择性分别为79％和73％）。直链羰基4-庚酮（2p）仅在羰基的β-位而不是α-亚甲基或or-甲基（88％，3p）处被三氟甲基化。β-酮酸酯还与羰基上的主要β-三氟甲基化反应相容（48％，3q）。

作者还在一些天然产物和具有生物活性的分子进行了三氟甲基化的研究，同样得到了目标产物。这些结果证明了所开发反应在功能性分子的后期直接C–H三氟甲基化方面具有潜在的适用性，这些分子具有合理的区域和非对映选择性，有利于空间位阻较小的反应物。

接着，作者对反应机理进行了研究，通过往反应体系引入TEMPO或BHT，发现抑制了2a的三氟甲基化，同时形成TEMPO–CF₃加合物，产率为94％，验证了反应过程中生产了三氟甲基自由基。接下来作者通过氘代环己烷和氘代乙腈与三氟甲基的氘代实验，验证了三氟甲基自由基在反应中用作HAT试剂。

鉴定CF₃自由基作为HAT试剂后，作者提出了三个可能的反应路径：（1）烷基自由基和三氟甲基自由基的直接偶联；（2）通过Cu（III）-烷基络合物的C–CF₃还原消除；（3）自由基-极性交换涉及烷基阳离子和三氟甲基阴离子之间的离子偶联。由于涉及两个瞬态自由基物种的选择性偶联的第一种可能性不太可能，因为在使用或不使用Oxone的情况下均未观察到均二聚产物。这表明对于自由基-自由基偶联反应可能无法充分产生游离烷基自由基种类。其次，以1a作为三氟甲基化试剂，还原消除是形成C–CF₃键的可行途径。经过KIE实验以及一系列的理论计算对反应过渡态能量的分析，作者认为第三种反应机理的可能性最大。

综上所述，本文报道了使用光诱导的高价Cu–CF₃络合物开发了一种新型的C（sp³）–H三氟甲基化。使用稳定的bpyCu(CF₃)₃在温和的反应条件下，将包括生物活性分子在内的各种未活化烷烃进行三氟甲基化，有利于亚甲基和位阻较少的C（sp³）–H键。

doi:10.1002/anie.202012263