Alexander Dilman:惰性C-H键硫化反应

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这次介绍这篇文章Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1是通过采用改造的硫{attr}3138{/attr}攫取惰性C-H键实现C-S键的构筑。


 Alexander D. Dilman来自俄罗斯Zelinsky有机化学研究所,该研究所诞生过比较知名的人名反应有:Favorskii重排:α-卤代酮在碱催化下脱卤重排成碳数少一个的羧酸Zelinsky反应:羧酸与溴单质在PBr3催化下制备羧酸α-位溴化物。DilmanKagan课题组做过博后,其本人长期做有机氟化学。


背景:惰性C-H键硫化反应相关的研究

2016年Alexanian采用他们组发展的N-S试剂在蓝光下实现这种N-S杂原子键均裂,产生N自由基攫氢(BDEN-H为105kcal/mol附近,惰性C-H键键能在100kcal/mol附近)形成的C·对黄原酸酯加成实现自由基链转移,重新获得N·,并且重新启动循环的历程J.Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13854。该反应可以高效率地以烷烃作为限制性试剂实现转化,对于伯碳,仲碳、叔碳的底物,优先在位阻&键能小的位点攫氢。基于N-X键的构建,Alexanian实现了惰性C-H键的N3、Br、S、Cl等官能团化。这些官能团化具有容易发生官能团转移的共性。


Q1:如何实现底物6、9这类键能类似的C-H键的官能团化的Regio-选择性?

2016年F. Glorious课题组采用O·来攫氢,与N·不同在于苯甲酸氧自由基BDE在110kcal/mol附近,热力学驱动更大(J.Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16200。产物选择性在叔碳C-H键上成键,具有优异的选择性。


Q2:Alexanian的N·活性无Glorious的高,为何后者高选择性在叔碳上成键?

硫自由基基础

值得一提的是,体内半胱氨酸的-SH基被氧化为硫自由基后可以通过活泼氧邻位C-H键的HAT(Hydrogen atom tranfer)过程参与核糖核苷酸的脱氧反应。而硫自由基(键能通常在87kcal/mol附近)通常由于比惰性的烷基自由基更稳定,鲜有考虑借助硫自由基来实现惰性C-H键的反应Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1


相反,其逆过程:烷基自由基攫取-S-H的氢原子,来产生S·常见于方法学中。烷基自由基攫取-S-H的H速率常数由高活性的一级烷基自由基的10^8到被苯环稳定的苄基自由基的HAT速率的10^5Chem. Rev. 2014,114, 2587。值得一提的是,苄基自由基攫取时,其热力学驱动力只有-5kcal/mol了,这表明苄基自由基活性与硫自由基活性类似,这个过程是可逆的,因而全合成中,往往也会使用硫自由基对1,2-二取代苯乙烯类Z/E混合的内烯烃加成,使其异构化为热力学稳定的内烯烃。


硫自由基存在一个特性在于:容易二聚,速率达到2*10^9,其耦合速率为扩散控制的。这导致新生成的硫自由基若未快速与底物发生HAT,就容易二聚,使得活性的S·的HAT效率较低。好在二硫化物在光照条件下可以均裂又形成两个硫自由基,重新参与HAT历程,产生的C·会与二硫化物加成形成C-S键,该过程存在热力学驱动。而攫氢后生成的-SH可以在氧化剂氧化下,也变成二聚物,因而在RS-SR/光/氧化剂体系,理论上可以实现S化物的完全转化。据此,作者设计了如下巧妙的循环:


解析来讲,要想解决硫自由基对惰性C-H键实现官能团化转化,
需要解决两个问题:
1】:S·自由基能否实现对惰性C-H键的HAT?
2】:形成的C·自由基能否成C-S键?

然而以上的动力学与热力学数据表明,直接采用硫自由基攫取惰性C-H键是相当难的。对于第二个问题,尽管自由基与自由基或者与分子间没有强的静电相互作用,因而其Puali-Repulison较小,但在过渡态中,由于涉及电荷转移,是存在极化过程的,因而会有所谓的自由基的极性效应存在。烷基自由基与二硫化物的加成通常由于能垒较高而转化较慢,作者设想改造二硫化物为缺电子的结构,则在过渡态中,自由基加成是极性匹配的,可以快速形成C-S键产物。


巧妙地是,在改造二硫化物的为缺电子结构的同时,生成的缺电子的S-H键能增加,这表明S·的攫氢能力增强。作者合成一系列的二硫化物后发现:


如设想的一样,随着芳基硫化物的缺电性增加,目标产物收率逐渐变高,初步探究后选择四氟吡啶-4-硫醇二聚物作为攫氢试剂,进行了进一步的优化,最终选择 substrate (5.0 mmol), disulfide 1 (0.25 mmol),
ammonium persulfate (0.5 mmol), water (10.0 mmol) in MeCN (0.5 M) at rt, 80W purple LEDs (l max =400 nm) for 5 h
.
这个条件进行底物拓展。以下的收率计算(0.5 mmol的硫二聚物转化为1mmol产物算为100%收率):


结果分析      

非活化的普通烷烃:环己烷、环戊烷、丙烷、甲基环戊烷等,在键能小之处反应,norbornane在其2-号位转化,推测是由于位阻的因素。而带有活泼氢的诸如杂原子邻位:四氢呋喃、四氢噻吩、dioxane,DMF等则在杂原子邻位实现转化,都能以良好到优秀的转化或得产物。苄位产物中,茚满、异丙苯、四氢萘以及二苯基甲烷都可以实现二硫化物的良好转化,而常见的底物:甲苯则产生大量的混合物,作者认为是由于硫自由基或许对苯环发生了作用导致。文章的后部分讲述的是产生的硫自由基的反应性:能兼容Giese加成、Minisci反应、以及自由基历程的Mukaiyama加成等,不再详述,但这也正反反映了自由基具有类似碳正、碳负离子的反应性,同时也有其独特的反应特性,这也正体现了自由基化学的成键、反应丰富性。

需要注意的是:与Alexanian以及Glorious可以实现底物作为Limiting试剂不同,本文中惰性底物用量达到20equiv,这是一个遗憾,或许表明S·自由基的攫氢效率仍不够高,有待提高。

总结
1】改造了S·结构实现了惰性C-H键的HAT历程
2】实现了四氟吡啶-4-硫醇二聚物的充分利用
3】为S·参与HAT的惰性C-H键官能团化提供先例

展望
1】如何实现底物作为限制性试剂?
2】如何调整结构使其单纯作为攫氢试剂
3】结合过渡金属
4】如何实现二聚物作为催化量的攫氢试剂实现惰性C-H键转化

文章最后,提几个问题(没有答案):

Q3:四氟吡啶-4-硫醇的BDE为84.3kcal/mol,而丙烷2号位C-H键BDE为99kcal/mol,为什么反应能够实现?
A:推测一:此条件为光照条件下,底物吸收紫光源的光达到激发态,均裂后的物种可能是受光能活化的硫自由基,400nm光子被吸收后,可提供约70kcal/mol的能量。需要注意的是,两个硫自由基的能量是不同的,这是由于激发态的底物是极化的,其能量存在重新配分。


B:推测二:此反应为Multi-Steps的历程,这种历程中,即使前一步骤为平衡左移的,热力学不利的,但后一步的C-S键成键是热力学驱动的,即:存在热力学耦合效应,最终使得反应的平衡右移。

C:推测三:注意到本体系中,反应溶剂为水/乙腈体系,可以与吡啶形成氢键,这导致进一步活化芳环,使得S·的攫氢能力进一步提高。计算化学发现:硫酸质子化吡啶后,其BDE跃升至113kcal/mol。因而稍微的质子化都有可能实现其HAT能力。但这仅仅是提供HAT这一步的热力学存在可行性的分析。相关HAT及其动力学特征在60到90年代K U. Ingold等人研究较多,后期整理后再写。

Q4:如何确定本文中就是S·去攫氢,而不是自由基离域后的N、C等才是真正的HAT活性物种或者是过硫酸铵产生的硫酸根自由基阴离子去攫氢?


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