Jacs:铜催化的谐-二硼烷烃的对映-基团选择性烯丙基化

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背景:

有机硼化合物合成天然产和药物的重要中间体。目前,制备这些化合物的主要方法包括乙烯基硼酸盐的氢化、氢硼化、共轭加成、烯丙基硼化和交叉偶联,以及铜催化的谐-二硼烷烃与亲电分子的选择性偶联反应

其中,手性α-硼烷基-铜物种,由谐-二硼烷烷与铜手性膦配体的铜催化剂对映体-基团选择性转金属产生容易与亲电试剂反应,包括羰基和亚胺(Scheme 1a)。不足之处:对手性铜配合物对谐-二硼烷烃的对映体基团选择性转金属的机理还不清楚。这些反应受限于是C=O或C=N亲电分子,与其他亲电分子如烯丙基的反应很少被报道。

 

Hoveyda和Fu独立地报道了在手性铜/NHC催化体系存在下,以二硼甲烷为亲核试剂的对映选择性反应。Niu报告说在铱和银作为协同催化剂存在下,二硼甲烷与烯丙基亲电试剂的对映选择性偶联反应(Scheme 1b)。不足之处:这些谐-二硼烷的作用范围有限,仅有二硼烷作为偶联试剂。此外,这些反应同硼酸酯具有碳立体中心,仅来源于烯丙基亲电分子,而不是亲核分子,即谐二硼烷。

 

 

基于上诉背景,Cho开发了由铜催化的谐-二硼烷与烯丙基电亲电分子的对映体-基团选择性偶联(Scheme 1c)。该方法提供了同烯丙基硼酸酯获得了一种硼取代碳立体中心,该中心来源于具有高对映体纯度的前手性谐-二硼烷烃。

 

 

反应条件优化:

作者开始以2-苄基亲电分子(1)和具有Bpin部分的谐-二硼烷(2a),LiOtBu作为碱,在CuBr作为催化剂(R)-BINOL衍生的磷酰胺作为配体(L1)存在下的反应(Table 1)。首先,改变不同的离去基团LG=OAc, OBoc, OP(O)(OEt)2, Cl and Br (Entry 1-5), 发现离去基团为Br时反应的效果最好,具有93%产率和95:5 er。紧接着,作者换了其它的配体L2-L7(Entry 6-11),结果显示以L5为配体时,反应的效果3a具有92%95er。接着,调整改变不同的硼烷(Bproand B(nep)(entry 12-13), 结果发现使用Bnep硼烷时3a有92%97er。当温度提升到50 oC反应12 h时,提供3a为92er (entry 14)。最后,作者还筛了不同的碱(entry 15-16,实验结果不如LiOtBu。最终确定entry 13 为最佳反应条件。

 

 

底物范围普适性的考察:

在优化的条件下,以2c为偶联剂,探索了烯丙基溴化物的范围(Table 2a)。以甲基、己基和环己基为取代基的烯丙基溴化物在C2位置提供了3c−3f,具有高的产率和Er。含有酯、保护胺、叔丁基二甲基硅基(TBS)保护醚或三甲基硅基(TMS)基团的底物形成3g−3j,具有良好的高选择性。以4-溴-2-(溴甲基)丁基-1-烯与2c成功反应,使溴基完整(3k)进一步细化。烯丙基溴化合物的反应顺利进行了烯丙基化反应,使3l3m具有良好的效率。各种C2-芳基取代烯丙基溴化物具有电子中性,供电子,或吸电子取代基导致产物3n−3r具有良好产率和高er。含萘和杂芳基的3-溴丙-1-烯很容易参与反应得到3s3t。2-溴取代和简单的烯丙基溴化合物也经历了烯丙基化,提供3u3v。接下来,考察谐二硼烷的范围。谐二硼烷丙烷和谐二硼基-3-苯丙烷与1e的反应产生4a4b,具有中等产率和好的的er。含有TBS保护羟基和烯烃的谐-二硼烷烃的4c−4e的反应效果很好。2-溴代和简单的烯丙基溴也可以与各种谐-二硼烷烃偶联,得到相应的产物4f−4i。 有趣的是,2-苯基溴化合物与来源于锂胆酸和液晶中含有Bpin基团的复杂的谐-二硼烷的反应,提供了4J4K,产率较好,具有较高的立体选择性。

 

 

机理的研究:

作者分别开展了PDF计算和B标志的Ms分析实验,验证了反应的机理是经过了谐二硼烷和Cu物种间的转金属化。PDFB标志的Ms分析实验和实验的结果是一致的。

 

合成应用:

烯丙基硼酸酯可转化为其他对映体(Scheme 4a)。氧化硼基4g,得到同质醇10。产物3c与Cl-CH2Li进行了增碳反应,得到了γ-烯基硼酸酯11。通过还原烯烃可以有效地合成富芳烃二烷基硼酸酯123u与苯乙炔的Sonogashira交叉偶联得到1,3-烯炔13。采用第二代Grubbs催化剂制备了4e关环化提供了对映体富集的环烯基硼酸盐14

 

手性哌啶衍生物的合成也证明了该对映体富集的同烯丙基硼酸酯的效用,该衍生物在无数哌啶中呈现出普遍存在的核心结构伊定生物碱(Scheme 4b)。在Liu和同事开发的反应条件下,B(nep)部分与H2N-DABCO实现立体定向胺化后,胺基的nosyl保护提供了对映体富集均烯丙基胺15具有良好的产率,Er得到了保持。随后的N-烷基化15与烯丙基溴和关环合成的化合物产生了对映体富集的环同烯丙基胺16,其中c一种容易转化为哌啶生物碱,如(+)-sedamine,(−)-sedidine,(−)-ehtylnorlobelol,和(+)-coniine

 

结论:

开发了一种铜催化的对映体基团选择性的谐-二硼烷与各种烯丙基溴化物的烯丙基化反应。底物范围很广,还有一系列的谐-二硼烷和烯丙基溴化物经历了偶联,从而提供了各种对映体富集的均烯丙基硼酸酯,产率良好,对映纯度高。还证明了从复杂分子中提取的谐-二硼烷可以用于进行具有良好立体选择性的烯丙基化反应。结合实验和理论研究,揭示了谐-二硼烷烃与手性铜配合物之间对映体基团选择性转金属化的机理,生成了一种手性α-硼烷基铜物种,随后与烯丙基溴形成CC键。

 


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