钯催化末端烯烃的不对称氧化羰基化反应

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导读

近日，上海有机所刘国生研究员课题组在Angew上发表论文，报道了一种新型Pd(II)-催化烯烃的不对称氧化羰基化反应，从而合成一系列β-羟基烷基羧酸/酯衍生物。同时，该反应具有底物易得、反应条件温和、操作简单、底物范围广泛、区域和对映选择性高等特点。此外，使用C-6位带有乙基的Pyox配体，对于反应性和对映选择性至关重要。文章链接DOI：10.1002/anie.202104252。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

光学纯的β-羟基烷基羧酸（酯）广泛存在于生物活性天然产物和药物中（Scheme 1）。在过去几十年中，已开发出多种有效的方法用于此类化合物的合成，如β-酮基羧酸酯的不对称氢化、不对称Aldol反应等。其中，烯烃的不对称氧化羰基化反应是高效的策略之一。目前为止，烯烃的氧钯化反应已被广泛的研究，但烯烃分子间不对称氧化羰基化反应却未被研究，仅有少数烯烃分子内不对称氧化羰基化反应的例子。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

前期，刘国生课题组报道了通过协同催化体系，首次实现了烯烃分子间氧化羰基化反应，涉及BF₃·Et₂O促进烯烃活化以及钯催化连续开环和羰基化的过程（Scheme 2a）。然而，当加入额外的配体时，反应被抑制，因此不对称氧化羰基化反应极具挑战性。最近，作者发现，使用C-6位含有取代基的手性吡啶基-噁唑啉（Pyox）配体，可显著增强钯催化剂的亲电性，从而促进分子间不对称氧钯化反应。受此启发，若氧化体系能与CO兼容，则烯烃通过对映选择性氧钯化反应生成的烷基钯配合物，可能发生羰基化反应，从而实现烯烃的不对称氧化羰基化反应，获得对映体富集的β-羟基烷基羧酸化合物（Scheme 2b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过对Pyox配体、氧化剂、羧酸等反应条件筛选后发现（Table 1），当以5 mol%的Pd(OAc)₂为催化剂，7.5 mol %的L3为配体，3当量的BQ为氧化剂，并使用5当量的2-乙基丁酸，可在Et₂O溶剂中于CO气体中0 ℃反应，随后将粗产物溶解在甲醇/甲苯溶液中，再经TMSCHN₂处理，即可获得81%收率和90% ee的目标产物7。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烯烃底物进行了扩展（Table 2）。首先，简单的烯烃（7-8）、碳长链烯烃（9-12）、芳基烯烃（13-15），均可顺利反应。其次，该反应具有良好的官能团耐受性，如卤化物（16-17）、烯丙基酯（18）、硼基（19）、酰亚胺（20）、酮（21）、芳基磺酰基（22）和氰基（23）。同时，各种杂环取代的烯烃也适用于该反应，如吡咯（24）、吲哚（25）、咔唑（26）、（苯并）噻吩（27-29）和（苯并）呋喃（30-32）。值得注意的是，对于同时含有炔基和烯基的底物（33），反应仅发生在双键上。对于含有苯乙烯基的末端烯烃（34-36），反应仅发生在脂肪族烷基取代的烯烃上。对于含有单、二和三取代的烯烃（37和38），反应仅发生在单取代的烯烃上。此外，该反应成功应用于生物活性分子的衍生化，如苯溴马隆（39）、香豆素（40）、雌酮（41）和伊索克酸（42）。同时，液晶单体材料（43）中末端烯烃，也具有良好的的反应性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的选择性和实用性进行了进一步的研究（Scheme 3）。首先，使用含有两个末端双键底物44，在标准条件下反应时，反应仅发生在空间位阻较小的末端双键上，获得产物45。相反，在作者前期报道关于碘（III）介导烯烃活化与钯催化羰基化的催化体系中，底物 44中的两个双键均发生氧化羰基化反应，获得双羰基化产物46（Scheme 3a）。因此，这两种催化体系中烯烃的活化方式明显不同，烯烃的空间位阻在氧钯化反应上起作用，而碘（III）介导烯烃的活化却没有。同时，对于烯烃47和50，使用(R/S)-L3配体，均会产生出色的非对映选择性，表明催化剂的控制对手性底物的氧化羰基化的立体化学具有影响。并且，氧化羰基化产物51和53通过简单的环化，易获得手性哌啶酮52和54（Scheme 3b）。值得注意的是，含有两个末端双键的底物（55和56），以高收率和高对映选择性获得二羰基化产物57和58（Scheme 3c）。此外，产物13和65的克级实验，均取得良好的结果。并且，产物13经还原获得1,3-二醇59，可进一步转化为功能化的衍生物60-62。产物13经脱保护获得β-羟基酯63，作为合成天然产物(+)-Dihydrokavain（64）的中间体。产物65经Curtius重排和脱保护，可获得手性氨基醇66和β-羟基烷基羧酸67（Scheme 3d）。此外，以苄基溴68为底物，可轻松合成烯烃69，再通过连续的羰基化、酰胺化、脱保护和环化的四步之后，可合成具有生物活性的天然产物(-)-Erythrococcamide B（70）（Scheme 3e）。