¹⁸F标记的正电子发射断层扫描被广泛用于疾病的检测、分期和研究。许多含¹⁸F的分子已经被应用在正电子发射断层扫描中，那些含有芳香族C-−18F键的分子由于其对代谢脱氟的抵抗力而特别受欢迎。因此，迫切需要用于(杂环)芳烃的后期放射性氟化的合成方法，特别是那些快速(由于¹⁸F的半衰期短)、使用亲核的[¹⁸F]氟化物(具有高摩尔活度，并且很容易从小型医用回旋加速器中获得)并且可以应用到自动化临床生产实验室的合成方法。

现有的大多数(杂环)芳烃的亲核放射性氟化方案范围有限，或者需要多步合成的前体(方案1A)。例如，经典的SNAR放射性氟化反应需要高度缺乏电子的(杂)芳基卤化物/假卤化物底物。通过转移到其他机理途径或前体，包括涉及重氮盐、三氮烯、有机镍或钯配合物、酚、高价碘衍生物、有机硼或锡烷试剂、或硫取代芳香族化合物，克服了这一电子限制。然而，这些前体的合成、处理、分离、可伸缩性和/或长期储存方面的挑战继续限制了这些方法中的许多方法在临床上的广泛应用。铜介导的有机硼前体的放射性氟化(CMRF)是一种普遍的(就底物范围而言)和实用的(就前体的可用性和向自动化合成的转化而言)的放射氟化策略，已被广泛应用于临床。尽管许多简单的芳基硼试剂表现出很高的台式稳定性，但高官能化(杂化)芳基硼化合物以及2-氮杂芳基和多氟芳基硼衍生物的提纯、储存或处理可能是相当具有挑战性的。

一个有吸引力的替代方案是直接使用C(sp²)−H底物作为亲核放射性氟化的前体。这些转化的(杂化)芳烃底物非常稳定且容易获得。然而，实现这一方法面临着重大挑战，包括(1)开发用于传统惰性C(sp²)−H键的快速活化/放射性氟化的策略；(2)当存在多个C(sp²)−H位时控制¹⁸F掺入的选择性。最近的几份报告显示了在有限的环境下C(sp²)−H放射性氟化的可行性(方案1B)。例如，氨基喹啉导向基团被用来控制(杂环)芳烃的邻位选择性C(sp²)−H CMRF的反应性和选择性。此外，在富电子(杂环)芳烃上的对位选择性芳香取代(EAS)被用于原位生成CMRF的高价碘前体。利用相关的对位选择性EAS反应获得芳基硫盐，然后进行无催化的亲核放射性氟化。最后，利用有机光氧化还原方法实现了富电子(杂)芳烃的对位选择性亲核放射性氟化反应。

最近，来自密歇根大学的Sanford教授课题组报道了一篇一种连续的Ir/Cu介导的C(sp²)−H放射性氟化反应，与现有方法(方案1C)相比，具有更宽的底物范围、互补的位点选择性和高度的操作简单性。

作者首先在Ir催化的C−H硼化反应的不同组分存在的情况下进行1-Bpin的共磁流变色谱(表1)。在标准的放射性氟化条件下(20μ摩尔的1-Bpin，0.25当量的Cu(py)₄(OTf)₂，[¹⁸F]四丁基氟化铵([¹⁸F]TBAF)在120°C的二甲基甲酰胺中反应20min)，1-¹⁸F以80%的放化产率(RCY；Entry1)形成，用放射薄层色谱(rTLC)分析得到的放化转化率(RCC)值乘以放射高效液相色谱(rHPLC)分析得到的放化纯度(RCP)值来测量。作者筛选了不同的催化剂，配体，质子源得到了最佳的反应条件。

然后使用兼容的预催化剂和配体[Ir(−)OMe]₂/tmphen对C-H硼化反应步骤进行了筛选。最初的研究侧重于确定一种操作简单的台式程序，因为大多数放射化学实验室缺乏用于无空气反应的专门设备。研究表明，在环境条件下，C−H硼化反应的配体、催化剂和溶剂可以分配到小瓶中，然后用氩气喷雾2分钟。随后加入HBPin和1-H，然后在80°C加热16h，以82%的NMR产率和16：1的间位：邻位选择性生成了1-Bpin。这与在严格干燥/无空气条件下获得的92%的NMR产率和相同的区域选择性相当。

接着作者进行了底物的拓展，该反应对于电子多样性的1，3-二取代芳烃的¹⁸F标记是有效的，正如空间控制的C−H官能化步骤所预期的那样，在含有相对较小的氰基和氟取代基(9−11)的底物上，C−H硼化位点选择性最低。然而，¹⁸F标记产物中的异构体比率通常高于在C−H硼化步骤中观察到的比率。更引人注目的是，3-氟苯甲酸甲酯11的C−H硼化反应得到了2.5：1的ArBPin异构体a和b的混合物(方案4A)；然而，在放射性氟化之后，11-¹⁸F形成41：1的混合物，有利于偏异构体a。茴香醚15-H经C−H硼化反应生成3.3：1：微量的间位、对位、邻位硼酸酯混合物。这里，在CMRF步骤(15-¹⁸F是在12：3：1的混合物中产生的)中，间位选择性略有提高。吲哚16-H通过在N-−H键处原位安装Bpin导向基团在C-6处进行选择性的C−H硼化反应，以在C−H硼化反应之前形成Bpin (方案4B)。

直接和选择性地将生物活性分子转化为放射性氟化类似物的能力为简化¹⁸F-放射性示踪剂的合成和开发提供了机会。因此，在这种脚手架的环境中评估这种方法是至关重要的(方案5)。在标准C−H硼化/CMRF反应条件下，麻醉剂利多卡因在15±8%的RCY中反应生成17-¹⁸F。值得注意的是，这种放射性标记方法是对Hooker合成¹⁸F-氟乙基类似物[¹⁸F]放射性卡因的补充。受保护的芳香族氨基酸衍生物经过高产率的放射性氟化反应，得到18-¹⁸F和19-¹⁸F等产品。在多巴胺能代谢和肿瘤增殖成像方面有潜在的应用。55自动标记和半制备高效液相色谱纯化后，在25%的分离的RCY、99%的RCP和0.52 Ci/μmol(19.24 GBq/μmol) A_m(n=2)中得到了18-¹⁸F。对18-¹⁸F的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)分析表明，其Ir含量为13.46 ng，低于规定的人体使用的暴露限值(例如，肠外=10μg/天)。这项分析进一步强调了这种放射性标记方法与人体正电子发射计算机断层显像研究结合使用的适宜性。此外，在盐酸中酸脱保护后，19-H被人工标记以获得标记的苯丙氨酸衍生物，并用分析性rHPLC分离间位和对位异构体。通过C-−H放射氟化程序和随后的手性高效液相分析，在>99%的ee中得到了19-¹⁸F的去保护产物。该方法对保护胍的间选放射性氟化也是有效的。用20-18F的三氟乙酸解除对粗品的保护。值得注意的是，以前获得相关显像剂需要多步合成官能化前驱体碘。58最后，密集官能化的大麻素受体2部分激动剂GW405833经过C-−H放射氟化，得到60±3%的Rcy中的21-18F。多次尝试层析分离这种转化的硼酸酯中间体，可回收原脱键的GW405833底物。我们的方法避免了分离/储存这种硼酸盐的要求，从而实现了高产量的放射性氟化。

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综上所述，本报告描述了芳香族C−H键的间位选择性硼化/放射性氟化的研究进展。这种方法能够快速和选择性地标记用于显像剂开发的先导化合物。因此预计它可以用于¹⁸F PET显像剂的探索性和临床放射合成。