炔酮是各种天然产物和生物活性化合物的核心骨架，也是可转化为复杂分子的重要合成砌块（方案1A）。因此，制备这种结构单元一直备受关注。除了末端炔烃与酰氯的传统交叉偶联反应，Sonogashira羰基化反应采用容易获得的芳基卤化物、炔烃和CO作为偶联剂，是直接制备炔酮的常规路线。尽管其对炔酮合成有很大贡献，但该转化有较多缺点，如含卤化物的化学废物、多步骤过程，和苛刻的反应条件（方案1B-1）。最近，严重的环境问题促使化学家开发新的合成方法，以尽量减少化学废物的产生。使用O₂的氧化羰基化反应引起了广泛的兴趣，这为在温和条件下直接合成羰基衍生物提供了途径。然而，CO/O₂混合物存在安全问题，限制了工业实际应用。Beller课题组开发了一种在温和条件下苯胺Sonogashira羰基化反应的有效策略，该战略在化学计量学^tBuONO（方案1B-2）的协助下进行，利用电流作为氧化还原试剂的有机电合成因其在致力于开发绿色和可持续方法方面的巨大潜力而日益受到关注。电化学阳极氧化为实现这一目标提供了巨大的机会在无外部氧化剂的条件下，过渡金属催化氧化羰基化。在电催化羰基化反应中，挑战在于阴极电池中高价金属物种的失活，从而降低催化效率。分割电池用作防止金属催化剂沉积在阴极上的溶液。

基于此，作者设想对配体和反应条件的修饰可以调节金属络合物的电位，从而在不可分割的细胞中实现炔烃的电化学氨基羰基化。武汉大学雷爱文教授课题组开发了一种电化学钯催化的芳基肼与炔烃在电化学反应条件下的氧化羰基化反应，该反应被视为Sonogashira羰基化反应的替代补充（方案1C）。作者实现了Pd（0）到Pd（II）的无外部氧化剂的电化学氧化，避免了化学氧化剂的化学计量的使用，相关成果于近期发表在JACS上。

首先作者对反应条件进行了筛选，通过使用盐酸苯肼（1a）和苯乙炔（2a）作为模型反应开始我们的研究，以研究反应参数的影响。该反应在CO气氛下，在1.5mA（4.5 F/mol）下，在带有碳毡阳极和石墨棒阴极的不可分割电池中进行。使用不同的钯盐作为催化剂前体，只有Pd(PPh₃)₂Cl₂的产率为31%，才能获得所需的炔酮（条目1−3)。值得注意的是，膦配体在这一转变中至关重要。还采用PdCl₂作为催化剂前体来改变配体，这表明PPh₃的效果最好（条目4−7)。通过将Pd(PPh₃)₂Cl₂与PPh₃配体结合，产率可提高至65%（条目8）。此外，几种碘源用作添加剂，以提高反应效率（条目9）−11)。令人高兴的是，额外添加30mol%的NH₄I导致了极好的产率（条目11）。当使用O₂、1,4-苯醌（BQ）或其他氧化试剂作为氧化剂但关闭电源时，可检测到微量产物（条目12−13），表明了电合成区别于传统氧化方法的特殊性。对Pd(PPh₃)₄作为Pd（0）催化剂进行了检验，也可获得令人满意的产率（条目14）。对照实验表明，Pd(PPh₃)₂Cl₂对于电氧化羰基化是必不可少的（条目15）。

得到最佳反应条件后，作者接下来研究了这种电氧化羰基化Sonogashira型反应的范围。在标准反应条件下测试了各种炔烃（表2）。首先，对甲基、间甲基和邻甲基取代的苯乙炔的反应都进行得很好，在92−85%的收益率（3b−3d），表明苯乙炔的空间位阻对反应效率影响不大。值得注意的是，F、Cl和Br等卤素在该转化中都是可容忍的，因此提供了进一步功能化的可能性（3e）−3h）。富含电子的芳基炔烃−戊基，−tBu，−Ph值，以及−OMe耐受性良好，提供3i−70分钟3升−87%的收益率。强吸电子基团，如−CF3，−COOMe，−COMe以及−CN被证明是相容的。在反应条件下，含萘基或噻吩的底物是合适的，并分别以66%和71%的产率提供相应的产物3q和3r。脂肪族无环和环末端炔烃均可以很好的参与反应（3s和3t）。还研究了氯化芳酰肼的变化，结果如表2所示。苯环上取代基的位置对反应效率（3aa）的影响有限−3ac）。二取代底物如3，5-二甲基苯肼盐酸盐也可以成功地进行电化学氧化羰基化反应，以获得中等产率（3ad）。在标准反应条件（3ae）下，卤素取代苯肼盐酸盐可以以中等产率得到所需产物−3ag），为我们提供了进一步功能化的机会。在这种转化过程中，富含电子和缺乏电子的苯肼都具有良好的耐受性（3ah）−3am）。含有1-萘基或2-萘基的底物与该电化学过程相容。生物活性分子的后期功能化进一步证明了该策略的潜力。为此，研究了各种含炔化合物。研究发现，一种除草剂分子丙磺酰胺可以与盐酸苯肼顺利反应，得到87%产率（3u）的炔酮衍生物。令人满意的是，该反应还实现了含雌酮、萘普生和布洛芬的炔烃的功能化，这突出了该策略在医药中间体（3v）中的潜力−3x）。此外，乙酰丙酸衍生的炔烃以69%的产率（3y）顺利转化为所需产物。

进行了10mmol规模的合成，以证明这种电化学方法的合成效用。如图2所示，与1a和2a的反应提供了通过使用20mA（3.0 F/mol）以51%产率（1.05g）对应炔酮（3a）（方案2A）。此外，在标准电化学条件下，可以以60%的产率获得一种抗炎镇痛药物FSY，这表明这种电合成策略在药物制备中具有一定的潜力（方案2B）。

为了验证电流、可能的活性中间体在反应体系中的作用，进行了化学计量反应（方案3）。在电化学条件下，通过Pd（PPh3）4和PhNHNH2之间的反应分离芳基钯物种Pd-1（方案3A）。此外，在无电的标准条件下，化学计量的Pd-1和酰基钯Pd-2与2a平稳反应，以获得中等产率（方案3B）。根据化学计量结果，电流是Pd（0）氧化为Pd（II）和芳基肼活化的关键。芳基钯和酰基钯是电化学羰基化反应的可能中间体。

为了进一步了解其机理，进行了一些控制实验。当Pd物种Pd-1和Pd-2的催化量用作催化剂时，也可以获得满意的产率（方案3C）。这些催化结果进一步证实了Pd-1和Pd-2是转化过程中的关键中间体。分子间KIE实验证明C−苯乙炔的H键断裂不参与速率决定步骤（方案3D）。如方案3E所示，对浓度的影响进行了评估。当2a的浓度减半时，反应速率保持不变，进一步证实了C−氢键活化步骤快。

进行循环伏安法（CV）实验以深入了解该羰基化反应，如方案4所示。首先，测试底物和添加剂。苯乙炔和盐酸苯肼在0至2V范围内未观察到明显的氧化峰（图S1红线和蓝线），这表明这些底物难以直接激活。盐酸苯肼和1当量NET3的混合物在0.65V下显示出明显的峰值（图S1，绿线）。此外，在优化条件下记录的NEt3、PPH3和NH4I的氧化峰分别为1.05、1.03和0.42V（方案4A）。在这些基质和添加剂中，NH4I的氧化电位最低。其次是研究了催化物种的氧化电位。在CO气氛下，在0.11V下观察到Pd（MeCN）2Cl2的不明显峰值（方案4B，黑线）。然而，由于溶解性差，含有2当量PPH3的Pd（MeCN）2Cl2在0至0.5V范围内未显示任何峰（方案4B，红线）。此外，Pd（MeCN）2Cl2、2当量PPh3和3当量NH4I的混合物在0.22V下显示出明显的峰值，表明Pd（0）物种的氧化是由NH4I在CO气氛下还原为Pd（II）物种而产生的（方案4B，蓝线）。由于Pd（MeCN）2Cl2、2当量PPh3和1当量PHNH2的混合物在0.14V下呈现Pd（0）/Pd（II）的氧化峰，Pd（0）物种与pHNH2之间的反应也形成了12Pd（0）物种（方案4B，绿线）。

用外接电压表记录整个反应过程中的氧化电位。如方案5所示，前16小时的氧化电位范围在0至0.1V之间。在最后4小时内，氧化电位逐渐增加至0.45V。这些结果表明，只有Pd（0）物种大部分时间被阳极氧化，直到底物耗尽。

根据上述实验和先前的相关工作，提出了一种可能的反应机制。如方案6所示，Pd(II)前体A更倾向于与1反应，以在释放N2的同时生成芳基钯物种B。随后将CO插入C−B的钯键提供钯氨甲酰中间体C。末端炔2然后与物种C反应，通过还原消除得到炔酮3和Pd（0）物种D。还可以通过NH₄I的还原生成Pd（0）物种D。最后，钯催化剂通过阳极氧化和阴极析氢进行循环。

总之，雷爱文教授课题组开发了一种新型钯催化的电化学羰基化Sonogashira型交叉偶联反应。在温和的反应条件下，各种芳酰肼和炔烃具有良好的耐受性，从而产生具有生物重要性的炔酮。通过机理研究，验证了关键的钯反应中间体，并将电流用作钯（0）氧化为钯（II）的试剂。这种转变将对电化学羰基化Sonogashira型反应的发展做出重大贡献。

DOI：10.1021/jacs.1c06036