异恶唑作为一类五元杂环化合物，不仅是一种重要的有机合成中间体，也广泛分布在天然产物、药物、农药和其他生物活性分子中。因此，异恶唑的合成研究一直广受科研人员的关注。其中3-乙酰异恶唑的合成近年来发展迅速，目前3-乙酰异恶唑的合成主要是通过炔丙醇环化和传统的[3+2]环加成两种方法。南京林业大学黄申林教授课题组在利用亚硝酸钠合成杂环化合物（Org. Lett. 2020, 22, 4429–4434，Org. Lett. 2020, 22, 6847−6851，Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1−6）以及碳碳键断裂（Org. Lett. 2021, 23, 6525−6529）方面已经开展了许多探究工作。在此工作的基础上，最近他们以亚硝酸钠为氮源，TEMPO为自由基引发剂，β,γ-不饱和酮为原料，开发了一种通过分子内自由基环化合成3-乙酰异恶唑的新方法。该方法原料简单易得，无需金属催化，底物适用性良好，大部分底物能够以中等到良好的产率得到目标产物，实现了一锅法从β,γ-不饱和酮向3-乙酰异恶唑的转化。

在完成条件筛选后，作者对底物的适用性进行了探究，结果显示无论R和R¹为烷基还是芳基取代基，反应均能够顺利得到目标产物，并且在克级放大反应中也能够得到72%的产率。随后，作者开展了一系列控制实验，并在此基础上提出了一种可能的反应机理，首先β,γ-不饱和酮1a在盐酸和亚硝酸钠的作用下生成肟3a，然后TEMPO氧化3a生成肟自由基I，I通过环化生成异恶唑啉中间体II，随后TEMPO与II结合生成中间体III，最终通过芳构化生成最终产物2a。其间，TEMPOH被亚硝正离子重新氧化为TEMPO再参与到反应中。

总之，黄申林教授课题组开发了一种新颖的3-乙酰异恶唑合成策略。该反应以β,γ-不饱和酮为原料，通过亚硝化作用以及分子内自由基环化构建异恶唑骨架。该方法简单高效，易于操作，无需金属催化，底物范围广泛，为异恶唑类化合物的合成提供了一种新的思路。

论文信息：

Synthesis of 3-Acyl-Isoxazoles via Radical 5-endo trig Cyclization of β,γ-Unsaturated Ketones with NaNO₂

Dr. Ping Jiang,Yaming Wang,Dr. Dengfeng Chen,Dr. Yu Zheng,Prof. Dr. Shenlin Huang

European Journal of Organic Chemistry 

DOI: 10.1002/ejoc.202101411