麦角型天然产物在结构多样的萜烯吲哚类生物碱下形成一个生物碱家族。麦角胺（1）通常用于急性偏头痛的临床治疗，属于麦角肽类麦角生物碱。这类化合物由麦角酸部分（2）和含有半酰胺缩醛结构的独特三环三肽段组成。虽然三肽部分的成分在麦角肽中有所不同，但总包含一个脯氨酸。1的生物活性主要归因于与5-HT受体结合的麦角酸部分，而三肽部分推测用于稳定5-HT2B受体的构象以干扰G蛋白信号。近期，University of Shizuoka的Kenji Watanabe团队从一种丝状真菌Aspergillus lentulus（烟曲霉的近亲）中发现并分离了新的麦角肽样化合物lentopentins，并对其结构进行了表征（3、4）。有趣的是，在lentopentins中，麦角肽的常见麦角酸部分被肽段N端的肉桂酸部分取代。此外，lentopentins缺乏肽延伸的自发环化所需的C-末端脯氨酸残基。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
随后，该研究通过对基因组序列预测lentopentins的生物合成基因簇的靶向缺失从而确定了非典型lentopeptin生物合成途径。
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对非核糖体肽合成酶LenA的硫酰化−末端缩合样双结构域T-CT进行体外功能鉴定，通过对其位点特异性突变体实验揭示了二酮哌嗪形成释放肽的机制，这是一种以前未报道的CT结构域活性。最有趣的是，细胞色素P450酶 LenC的体外实验揭示了产生两种非对映体产物的独特机制。Lentopeptin A是通过立体定向羟基化形成，随后自发形成双环{attr}3158{/attr}核心，而lentopeptin B通过初始脱氢生成，随后形成双环内酰胺核心和立体定向水合。总之，该研究结果展示了大自然如何利用常见的生物合成酶来有效地制造新的复杂天然产物。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
参考文献：Alkaloid Biosynthetic Enzyme Generates Diastereomeric Pair via Two Distinct Mechanisms
J. Am. Chem. Soc.
DOI: 10.1021/jacs.1c13621
原文作者：Shinji Kishimoto, Yuya Matsubara, and Kenji Watanabe*
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