Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）反应是有机合成中最实用的C-C键构建方法之一，被广泛应用于复杂天然产物合成领域。Kishi通过发展基于磺酰胺的手性噁唑啉配体地实现了该反应的不对称转化，将NHK反应提升到了一个新的高度。尽管如此，利用不对称NHK反应构建四取代手性中心的例子鲜有报道。Sigman课题组通过设计组合式的手性噁唑啉配体实现了铬催化酮的不对称烯丙基和炔丙基化反应。相比之下，非活化的烯基亲电试剂参与的不对称还原加成反应构建α-烯基取代的四取代手性中心目前尚未实现。

最近，华东理工大学陈宜峰课题组发展了丰产过渡金属钴催化的非活化烷基卤代物与亚胺的不对称aza-Barbier反应，实现了手性α-季碳氨基酸衍生物的多样化高效合成（Nat. Chem 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01378-9)。近日，该课题组基于过渡金属催化不饱和键的立体专一性转化的研究兴趣，以烯基卤代物作为亲电试剂，利用不对称还原加成为手段，报道了钴催化α-酮亚胺酯的对映选择性aza-NHK反应，为α-烯基取代的手性季碳氨基酸衍生物的便捷式合成提供了一类有效的方法。该反应条件温和，官能团兼容性好，对映选择性优异。此外，该不对称还原加成策略还适用于醛亚胺酯底物，能够应用于α-烯基取代手性三级碳氨基酸化合物的高效合成。

在最优条件下，作者对酮酸酯亚胺和烯基卤代物的底物适用性进行了考察。结果表明，该反应的官能团容忍性出色、对映选择性高达99%。该反应不仅能够适用于三取代烯基卤化物，也可兼容四取代烯基亲电试剂，且能够保持优异的对映选择性 (3ag)。此外，醛亚胺底物在该反应中也能很好地参与反应(3ah)，进一步展示了该方法的普适性。

为研究上述钴催化aza-NHK反应机理，作者进行了一系列机理实验。通过亚胺1a和(E)-2a碘代物的动力学实验表明，(E)-2a异构为(Z)-2a碘代物的速度高于氧化加成速度。通过亚胺1a和(Z)-2a碘代物的动力学实验，得到的产物3a以及脱碘产物4和5的收率与模板反应相似，进一步验证了上述结论。随后，作者进行了控制实验，实验结果表明烯基碘的异构化过程可能是由低价钴引发的。此外，过量Mn的存在可能有利于亲电试剂的直接还原。根据上述结果，作者提出了一种可能的机理。(E)-2a烯基亲电试剂与LCo(I)氧化加成得到 (E)-烯基钴物种int A。该中间体随后可能经历异构化过程生成(Z)-2a。中间体int A和int B之间的转化可能是可逆的。烯基钴物种int A被Mn还原为int C，随后对亚胺进行对映选择性加成得到int D。最后经历质子化过程得到目标产物3和二价钴物种，随后二价钴被Mn粉还原再生成一价钴活性中间体进行下一个催化循环。

综上所述，华东理工大学陈宜峰课题组实现了丰产金属钴催化烯基卤代物和α-酮亚胺酯的不对称aza-NHK反应，为α-烯基氨基酸衍生物的合成提供了一种简便高效的方法。