在现代有机合成与药物化学中，手性醇类化合物作为关键结构单元被广泛应用于医药、农药与精细化学品的开发中。不对称催化氢化作为合成光学纯醇类分子的黄金手段，以其原子经济性、高对映选择性以及原料可得性成为合成化学家长期探索的重要课题。尽管该策略在脂肪酮和部分芳酮的氢化中已取得显著进展，但对称芳基酮，特别是对位取代的二芳基酮，其两个芳基空间位阻相近，使催化剂难以区分碳酰两侧的构型，导致该类底物的不对称氢化仍面临严峻挑战。

以苯甲酮类化合物为代表的对称二芳基酮，不仅广泛存在于生物活性分子中，其对位取代产物如4-羟基二苯甲酮在电子结构上趋于对称，进一步弱化了催化剂对构型识别的能力。传统解决思路包括引入邻位取代基增加空间差异、利用η⁶-金属配体增强识别能力等策略，然而当取代基位于对位时，这类方法普遍效果有限。因此，如何开发一种能通过电子效应或非共价作用识别芳基差异的新型催化体系，成为该领域亟需解决的问题。

图片来源：JACS

本研究解决了对位取代二芳基酮的不对称氢化难题，突破传统催化识别依赖空间位阻差异的限制。作者团队以结构精巧的Ir-Spiror架构为基础，通过引入具有不同电子特性的配体（特别是含嘧啶基团的L7）开发出新型铱催化剂C1，实现了对(4-hydroxyphenyl)(phenyl)ketone等一系列对称底物的高效不对称氢化。反应条件经系统优化后，最佳体系在常压25 atm氢气、0 °C、ⁿPrOH溶剂与^tBuOK碱作用下，仅需1 mol%催化剂即可完成高收率（99%）和高ee值（93%）的转化。

进一步，作者通过底物扩展测试展示了该催化剂对多种对位取代底物的良好适应性，涵盖从烷基、卤素到杂环芳基等多类取代。为揭示高对映选择性的根源，研究者借助13C NMR及DFT计算，发现底物在碱性环境中以醌负离子形式存在，其与催化剂之间通过π–π堆积与C–H···π作用形成不同的过渡态，进而导致R/S构型间的能垒差异。

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本研究不仅在方法学上拓展了不对称氢化的适用范围，更在理论层面深化了对催化剂—底物间非共价相互作用调控对映选择性的理解。传统催化剂设计多依赖于对位阻的直接操控，而此项工作通过电子结构精巧调控实现芳环间“软识别”，成功将para-OH引导作用转化为对映选择性的关键控制因素，开辟了识别对称芳基新路径。

在应用层面，该催化体系可实现高效的克级底物转化，且反应产物可作为合成降脂药物fenirofibrate和镇咳药levocloperastine的中间体，显示出优异的合成延展性与药物开发潜力。更重要的是，该研究提出了一种通过π–π堆积和C–H···π相互作用调控选择性的通用机制模型，为未来手性催化剂设计提供了理论基础与实践方向。

标题：Iridium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Aryl(4-hydroxyphenyl)ketones

作者：Zheng Wang, Li-Yuan Xue, Yue Xu, and Qi-Lin Zhou*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c06149