推荐一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章“Cysteine allostery and autoinhibition govern human STING oligomer functionality”，通讯作者是来自斯坦福大学的Lingyin Li教授，她的主要研究兴趣是利用化学生物学和系统生物学探索细胞信号传导机制。

人类STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激剂）蛋白在先天免疫反应中起着关键作用，其激活能够引发I型干扰素的产生，具有抗病毒和抗肿瘤效果。然而，STING的异常激活也可能导致自身免疫性疾病和神经退行性疾病恶化。因此，研究STING的激活机制对于开发针对炎症和自身免疫性疾病的治疗药物具有重要意义。本文中，作者尝试深入理解STING激活的分子机制，特别是半胱氨酸的翻译后修饰如何调控STING的寡聚化和信号传导，并探索基于STING自然抑制机制的潜在治疗策略。

作者首先发现，cGAMP刺激细胞后，STING在短时间内即可迅速形成二硫键并发生寡聚化，随后寡聚体发生细胞内转运，由内质网转移向高尔基体，且二硫键主要是由C148在分子间形成。随后作者探索了半胱氨酸上棕榈酰化翻译后修饰对二硫键形成的影响，其中已知的修饰位点C91可以通过变构调控C148二硫键形成，从而影响STING信号传导，但其效果具有细胞系依赖性；而另一由作者新发现的棕榈酰化位点C64则对于STING的活性至关重要，它可以通过防止C148在未激活状态下形成二硫键来维持STING的活性构象，C64S突变体形成的寡聚体无法有效促进下游信号传导。

随后，作者基于上述发现，尝试建立基于STING自然抑制机制的治疗策略。由于STING的C末端尾部（CTT）在未激活状态下可以抑制STING的活性，作者尝试将STING的CTT序列分成多个片段进行测试，发现CTT的最后一个七肽片段（CTT7）能够有效抑制STING信号传导，并且能够结合STING的寡聚化界面。且由于CTT7与STING的结合不依赖于cGAMP的存在，表明CTT7结合位点可能是一个潜在的药物靶点。

总的来说，本文研究了半胱氨酸上翻译后修饰对STING蛋白激活的调控，并开发了基于STING自然抑制机制的潜在治疗策略。

本文作者：FTY

责任编辑：WYQ

DOI：10.1038/s41589-025-01951-y

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01951-y