柠檬苦素类化合物（Limonoids）是一类结构复杂的四降三萜类化合物（tetranortriterpenoids），具有多样的生物活性，然而其合成难度大，限制了对其详尽的研究。近日，印度理工学院坎普尔分校Dattatraya H. Dethe课题组报道了一种对映选择性的合成策略，能够高效实现柠檬苦素类化合物的全合成。该方法始于易于获得的Hajos–Parrish酮衍生物，并快速构建了目标骨架中的四环核心结构。这条路线的核心是一种新型的空间位阻辅助的硼氢化/硼链行走/氧化策略，该策略能够在空间位阻较大的多环骨架中，以高度区域选择性和立体选择性的方式，实现了极具挑战性的远程C–H键后期羟基化反应。此外，该策略还成功实现了(+)-Azadiradione和 (−)-7-Desacetyl-7-benzoylazadiradione的全合成。相关研究成果发表在Angew. Chem Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202525970）。

柠檬苦素类化合物是一类结构多样、高度氧化的四降三萜，主要存在于楝科和芸香科植物中。其特征为具有特定的C17-呋喃环与C7-氧键，并以其显著的生态和药用特性而闻名。该家族的核心是azadirone型柠檬苦素类化合物（如1），其核心4,4,8-三甲基-17-呋喃甾体骨架，并作为生物合成前体从而转化为更复杂的柠檬苦素类化合物（如2-6）（Figure 1）。同时，上述化合物均分离自印楝树（Azadirachta indica）。自1989年Corey团队对(−)-Azadiradione初步全合成研究以来，诸多研究团队已开发多种制备柠檬苦素类化合物的全合成策略。由于高度稠合的环完整骨架的构建难度，直至2008年，Corey团队才实现了Protolimonoid （4）的全合成。2025年，Renata团队利用化学酶偶联策略，高效合成了Azadiradione（15步），进一步缩短了合成的路线。此外，许多柠檬苦素类化合物的特征性结构是C7-羟基基团，该基团通过特定的立体电子效应与氢键作用机制，主导着分子的构象偏好、反应活性及生物活性。从合成角度看，该官能团的立体选择性构建极具挑战性，主要源于其空间拥挤且构象刚性的四环骨架、角甲基的立体空间效应、以及缺乏固有的区域与立体选择性氧化电子效应倾向性。为应对这一挑战，诸多研究团队已开发多种构建C7-羟基基团的多步合成策略，但存在步骤过长、非对映体选择性较差等问题。因此，位点和立体选择性C7-羟基化，仍然制备柠檬苦素类化合物的核心障碍。为了解决上述的难题，近日，印度理工学院坎普尔分校Dattatraya H. Dethe课题组开发了一种对映选择性的合成策略，高效实现了柠檬苦素类化合物的全合成。 

（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C7-羟基化反应的研究（Scheme 1）。首先，含有C7-氧键的化合物广泛存在各类生物活性分子等中（Scheme 1a）。前期，Brown和Zweifel团队首次报道了一种硼链行走现象，证明了支链/环状烯烃衍生的有机硼烷在热驱动下，硼原子可沿碳链迁移至低位阻位点（Scheme 1b）。为探究该过程在空间拥挤多环骨架中的可行性，作者选用三环底物13a进行验证（Scheme 1c）。优化结果表明，化合物13a与3当量硼烷二甲硫醚配合物在80℃中加热10小时后，可获得预期的链行走产物，其经氧化后处理（H₂O₂）后从而获得目标C7-羟基的醇产物14a，收率为67%。基于上述的结果，作者进一步探究了该转化在更复杂三环及四环骨架中的普适性。研究结果表明，一系列不同取代的四、三环与双环骨架，均可以高度的区域选择性和立体选择性顺利进行羟基化反应，获得相应的产物14b-14r，收率为55-70%。 

（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C7-羟基化反应机理的研究（Scheme 2）。基于相关的理论计算发现，底物13c中的C5-C6烯键嵌入空间位阻环境中，其外围甲基取代基在常温下可有效阻隔硼烷试剂的进入。然而，在80℃条件下，充足的活化能使该烯键得以突破角甲基屏蔽，从空间位阻较小侧发生硼氢化反应，生成有机硼中间体15。该中间体随即发生逆硼氢化反应，产生异构化烯烃16。烯烃16随后经历常规硼氢化反应，硼烷试剂仍从角甲基对侧进攻形成中间体17，其经氧化后处理，最终以单一非对映异构体形式获得羟基化产物14c。 

（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(+)-Azadiradione和 (-)-7-Desacetyl-7-benzoylazadiradione的全合成研究（Scheme 3）。以2-甲基环戊烷-1,3-二酮为底物，经三步反应，可制备(S)-烯酮10。在t-BuOK的存在下，中间体10与1-氯戊-3-酮进行烷基化反应（生成中间体18和19），并在Mn(dpm)₃ /TBHP/PhSiH₃条件下进行氢原子转移（HAT）反应以及在KOH的促进下进行分子内羟醛缩合反应，可以两步48%的收率得到三环烯酮中间体20。中间体20经上述相同的序列（烷基化、HAT和羟醛反应），可以两步68%的总收率得到6/6/6/5-四环烯酮中间体9。中间体9在t-BuOK/MeI条件下进可引入C5-C6位的烯烃，可以80%的收率得到中间体22。中间体22在LiAlH₄条件下进行羰基的选择性还原，在酸性条件下进行缩酮的脱保护以及在TBSCl/咪唑条件下进行羟基的保护，可以两步82%的总收率得到中间体23。中间体23与锡烷试剂在Pd(PPh₃)₄/LiCl/CuCl条件下进行Stille偶联反应，可以两步80%的总收率得到中间体8。中间体8在上述优化的条件下，通过空间协助的硼氢化/硼链行走/氧化过程选择性官能化了C5-C6烯键，而位阻较小的烯键则经历常规硼氢化/氧化反应。因此，通过双重硼氢化/氧化策略，可以65%的收率得到二醇中间体24。中间体24在TBSCl/咪唑以及PhCO₂ H/DCC/DMAP条件下进行羟基的保护，可以两步85%的总收率得到中间体25。中间体25在TBAF/THF条件下进行全部脱保护，可以88%的收率得到中间体26。中间体26在DMP/Et₃N条件下进行羟基的氧化，并避免了C17-位的差向异构化，从而以92%的收率得到中间体7。中间体7在LHMDS/Et₃N/TMSCl以及Pd(OAc)₂/O₂条件下进行反应，可以76%的收率得到(-)-7-Desacetyl-7-benzoylazadiradione（27）。化合物27在LiOH·H₂O进行水解，并在Ac₂O/Et₃N/DMAP条件下进行乙酰化，可以两步85%的总收率得到(+)-Azadiradione（1）。化合物27和1的光谱数据，与文献中的数据完全一致。 

（Scheme 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

印度理工学院坎普尔分校Dattatraya H. Dethe课题组开发了一种立体位阻辅助的氢硼化/硼链行走/氧化串联策略，为柠檬苦素类化合物中长期存在的C7-位点选择性羟基化难题提供了强大且通用的解决方案。该策略克服了高官能团密度骨架中后期氧化固有的空间位阻与电子效应障碍。除柠檬苦素类化合物外，此方法为其他复杂萜类及多环天然产物的远程C–H官能团化提供了通用方案。总体而言，该研究为生物活性天然分子的高效合成与结构多样化开辟了新途径。