引言

2026年2月27日，电子科技大学四川省人民医院郑慧教授团队在 Cell 杂志发表题为"Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation"的研究论文，首次鉴定了一种全新的蛋白质翻译后修饰——蛋白丙酮酸化修饰（protein pyruvylation），并揭示了丙酮酸作为代谢分子在免疫调控中的全新角色。

这一发现不仅更新了我们对丙酮酸功能的认知，更将代谢调控与天然免疫紧密联系起来，为理解高血糖人群抗病毒免疫力降低的分子机制提供了突破性见解。

丙酮酸：从代谢分子到信号调控者

经典认知中的丙酮酸

丙酮酸（Pyruvate）是糖酵解的终产物，在细胞代谢中处于核心枢纽位置：

葡萄糖 → 糖酵解 → 丙酮酸
                      ├─ 有氧条件 → 乙酰辅酶A → 三羧酸循环 → ATP
                      └─ 缺氧条件 → 乳酸（乳酸发酵）

在经典生化教科书中，丙酮酸的角色被定义为"能量代谢中间体"。然而，郑慧团队的研究打破了这一认知边界——丙酮酸不仅是代谢分子，更是蛋白质翻译后修饰的共价修饰基团。

丙酮酸化修饰的发现

研究团队首次证实，糖酵解终产物丙酮酸可以共价修饰底物蛋白，形成蛋白丙酮酸化修饰。这一修饰类型的发现，拓展了已知的蛋白质翻译后修饰家族：

STAT1丙酮酸化：连接代谢与免疫的分子桥梁

研究背景

临床数据显示，高血糖人群对流感、新冠等病毒感染的易感性显著增加，且感染后重症率更高。此外，血糖偏高的乙肝患者对干扰素治疗不敏感。然而，高血糖降低抗病毒免疫力的分子机制长期未被阐明。

核心发现

1. 丙酮酸抑制I型干扰素信号

研究证实，丙酮酸通过诱导STAT1蛋白丙酮酸化修饰，抑制I型干扰素（IFN-I）信号通路和干扰素刺激基因（ISGs）表达，从而削弱机体抗病毒防御力。

2. 关键修饰位点鉴定

通过质谱技术，研究团队精确定位了STAT1 K201为丙酮酸化修饰的关键位点。

3. 分子机制解析

高血糖 → 糖酵解增强 → 丙酮酸积累
                           ↓
              STAT1 K201丙酮酸化修饰↑
                           ↓
              STAT1与STAT2结合受阻
                           ↓
              IFN-I信号传导阻断
                           ↓
              ISGs表达↓ → 抗病毒免疫力↓

体内验证

研究团队利用STAT1-K201R（K201突变为精氨酸，无法被丙酮酸化）敲入小鼠（KI小鼠）开展体内实验：

• KI小鼠各脏器STAT1丙酮酸化水平显著降低

• 干扰素诱导的ISGs表达更高

• 病毒感染模型显示，KI小鼠IFN-I免疫应答更强，病毒载量更低

临床样本验证

收集血糖正常和血糖偏高志愿者的外周血单个核细胞（PBMC）进行分析：

• 高血糖个体：丙酮酸水平↑、STAT1丙酮酸化修饰↑、ISGs表达↓

• 血糖正常个体：丙酮酸水平正常、STAT1丙酮酸化低、ISGs表达正常

STAT1丙酮酸化修饰水平与ISGs表达呈显著负相关，直接印证了临床观察。

丙酮酸代谢与疾病关联

丙酮酸代谢酶Dlat与心力衰竭

2026年3月，空军军医大学李妍教授团队在 Nature Communications 发表研究，揭示丙酮酸代谢酶Dlat通过诱导线粒体蛋白过度乙酰化抑制脂肪酸氧化，推动射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）发生发展。

丙酮酸羧化酶与肝癌

中科院成都生物所团队在 Journal of Medicinal Chemistry 发表研究，开发靶向丙酮酸羧化酶（PC）的联苄类候选化合物CIB-Q22，通过抑制PC介导的代谢重编程发挥抗肝癌活性。

丙酮酸与肝纤维化

四川大学王显丁团队在 Hepatology 发表研究，阐明HBV感染提高丙酮酸水平，外源性丙酮酸通过抑制PPARα表达并增加ROS生成，促进肝纤维化相关基因表达。

研究意义与未来方向

科学意义

1. 新修饰类型：蛋白丙酮酸化是继磷酸化、乙酰化等之后发现的重要翻译后修饰

2. 代谢-免疫交叉：首次将丙酮酸代谢与天然免疫信号直接联系起来

3. 临床解释：为高血糖人群病毒感染易感性增加提供了分子层面的解释

未来研究方向

• 修饰图谱绘制：系统性鉴定细胞内其他可能发生丙酮酸化修饰的蛋白质

• 治疗策略开发：寻找特异性抑制STAT1丙酮酸化的小分子化合物

• 疾病机制探索：研究丙酮酸化在自身免疫病、肿瘤等疾病中的作用

• 修饰酶鉴定：寻找催化和去除丙酮酸化修饰的酶

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