环丙基作为一种基本结构单元，广泛存在于天然产物及药物等结构中（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6b00472）。

来源：JMC，DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00472

环丙基结构中三个碳原子位于同一平面上，其碳碳键长度介于碳碳单键和双键之间，因此环丙基在有机反应中也表现出类似于碳碳双键的性质。其中，环丙基甲醇与亲核试剂反应可重排生成反式烯烃化合物，使用环丙甲醇在构建含季碳和碳碳双键的反应受到研究者的关注。也有报道使用两性有机铝试剂与烯基取代环丙甲醇发生非对映选择性性的1,6-加成反应，该反应已经成功用于天然产物Botryococcene的全合成工作。尽管环丙基甲醇衍生物在生成含叔碳手性异构体的反应中表现出良好的应用潜力，但作为一般性的合成策略还需克服区域选择性和对映选择性等问题。

近日，以色列理工学院的Ilan Marek教授与其合作者在美国化学会知名期刊《J. Am. Chem. Soc.》上报道了环丙甲醇衍生物与亲核试剂作用下构建具有对映选择性的手性丁烯类似物，该方法具有较广的底物适用性及高效的非对映选择性。

研究人员在实验室前期工作基础上，使用1,3-二取代环丙烯为原料，在以CuI (10 mol %)为催化剂在乙醚溶液中与R¹MgBr(1.1 equiv.)反应，加入R³CHO(2 equiv.)反应制备得到环丙甲醇衍生物1a-t，反应得到较高的产率（46-78%），其中1a-p的R¹取代基为-CO₂Et，1q、1r、1s、1t分别为烯丙基、甲基、氢、1-(苯乙烯)-甲基，此外1m分子结构中含有两分子的环丙甲醇结构。

接下来，研究者探究了在不同催化剂条件下，环丙甲醇衍生物1a与亲核试剂TMSBr作用下反应生成对映异构体2a和5a及副产物4a的情况。实验中催化剂的加入明显缩短了反应时长（Entry 1），其中InBr₃、InCl₃、FeCl₃、CuBr₂的使用将反应时长缩短到0.25-2 h以内，同时还表现出良好的非对映选择性(dr > 95 : 5)。研究者在综合考虑催化剂的效果及价格因素之后在后续的研究中使用CuBr₂为催化剂。

研究者以环丙甲醇衍生物(1a-t)为原料，CuBr₂ (10 mol %)为催化剂、DCM为溶液于室温条件下与不同的亲核试剂反应。该反应条件下，环丙甲醇衍生物与TMSBr和TMSCl的反应得到不错的产率(60-90 %)，同时反应还表现出良好的非对映选择性(>dr 95 : 5)。研究者还应用该方法制备了700mg的产物2f，方法表现出较好的适用性。反应中不仅探究了取代基R¹为-CO₂Et的情况，还探究了R¹为炔丙基、甲基、氢的情况，反应也得到良好的产率（85-90 %）。由于TMSF是一种价格昂贵、不易制备的亲核试剂，因此研究者在探究含F取代季碳产物时选用HBF₄(48% aq.)溶液进行反应。环丙甲醇衍生物与HBF₄溶液的反应产率相比较TMSBr、TMSCl有所下降，但反应依然具有较高的非对映体选择性(> dr 95 :5)。

研究者起初想通过与三氟乙酸(TFA)反应在季碳中心位置引入羧酸酯取代基，反应可顺利的在季碳中心引入羧酸酯基取代，但在分离过程中出现了分解不易分离，继而研究者选择了亲核性弱一些的三氯乙酸(TCA)进行反应。反应以TCA (1.5 equiv.)为亲核试剂、DCM为溶剂在室温下反应3h，得到了多个羧酸酯基取代产物(2x-2ag)，取得较高的反应产率(48-90%)及良好的对映体选择性(> dr 95: 5)。其中，R³取代基为杂环、乙烯基 (2ab和 2ac) 时，反应产率均有所降低(48%，30%)。

该方法的反应机理探究中，研究者使用两种立体异构体使用同样的HBF₄(48% aq)溶液作为亲核试剂，CuBr₂为催化剂的反应条件，得到了含氟取代基的季碳产物，从而揭示了该亲核反应过程中可能有碳正离子的存在。推测反应中存在中间过渡态碳正离子B，反应中亲核试剂会以有利于稳定碳正离子的方式进行。同时环丙甲醇衍生物分子上含有多个取代基，存在较强的空间位阻，位阻因素也会对亲核试剂的进攻产生影响。当取代基为甲基、丁基及卤素等非碳正离子稳定化取代基时，得到了空间反转的产物。而当结构中存在碳正离子稳定取代基时，1u在反应中存在苄基稳定碳正离子中间体反应后得到等量的两种非对映异构体(dr 50:50)。

总结：该方法以环丙甲醇衍生物为原料通过CuBr2的催化，与TMSB、TMSCl、HBF4水溶液等反应得到结构反转的含季碳中心的产物，具有良好的区域选择性和立体选择性，可用于高效的制备含手性中心的丁基取代的单一对映异构体的制备。