在药物化学中，磺酰胺结构具有广泛的应用，因此这类化合物的合成引起了化学家广泛的兴趣。二级氮-杂环芳基磺酰胺是其中代表性的例子，这类结构可以作为羧酸的生物等排体，而且N-H的酸性还可以根据氮上的取代基进行调节。二级氮-杂环芳基磺酰胺常常采用磺酰氯与一级胺反应得到，然而，磺酰氯的遗传毒性促使人们发展新型方法以实现这类化合物的合成。过渡金属催化的一级磺酰胺的芳基化反应为这类化合物的合成提供了一种可供选择的方法，但相比于烷基胺，这类化合物亲核性更弱，因此具有一定的挑战性。另外，采用芳基氯代物或苯酚衍生物作为反应底物也不是一件容易的事情。

镍催化剂含量丰富、价格低廉，相对于钯、铜等催化剂氧化加成能力更强，因此在C-N偶联反应中具有一定的发展前景。为了解决镍催化过程中存在的还原消除较难的问题，化学家们利用光催化的方式，实现了镍催化的无配体参与的C-N偶联反应，但这种方式对于芳基氯及苯酚衍生物效果较差。

近年来，加拿大达尔豪斯大学的Mark Stradiotto课题组发展了一类位阻较大但电性中等的双膦配体，通过配体效应实现了镍催化的C-N及C-O偶联反应。最近，该课题组利用镍催化剂前体(PhPAd-DalPhos)NiCl(o-tol)实现了一级磺酰胺的芳基化反应，该方法底物范围广泛、无需光敏剂参与。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202002392）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究初始，作者采用4-甲基苯磺酰胺与1-氯萘为模板底物进行条件优化。通过对配体、碱等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：(PhPAd-DalPhos)NiCl(o-tol)为催化剂前体、叔丁醇钠为碱、四氢呋喃为溶剂，反应于80 ℃下反应18 h，最终以95%的收率得到目标产物。

确定最优条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Figure 2）。富电子及缺电子的芳基氯代物均能有效参与反应，喹啉、吡啶等杂环也能兼容反应条件，邻位有取代的以及有位阻的芳基氯代物也能顺利反应。在一级磺酰胺的底物范围扩展中作者发现，反应体系对于甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基等基团均有良好的兼容性。随后，作者针对二级芳基磺酰胺进行了简单的尝试，N-甲基苯磺酰胺通过此反应体系也能实现芳基化过程（Figure 3）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于这个体系在大位阻一级烷基胺及吲哚化合物芳基化过程中也有很好的效果，作者随后采用竞争实验，说明了这个体系的倾向性（Figure 4）：1）对于一级磺酰胺与叔丁胺底物，反应更加倾向于一级磺酰胺；2）对于二级磺酰胺及吲哚底物，反应更加倾向于吲哚底物。随后，为了对反应机理进行研究，作者合成了(PhPAd-DalPhos)Ni(o-tol)(NH(SO₂aryl))复合物C1（Figure 4），这在Ni催化的C-N偶联反应中并不常见。通过这个复合物，作者进一步验证了反应经Ni(0/II)催化循环进行。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Mark Stradiotto课题组利用大位阻双膦配体，实现了Ni催化的磺酰胺的N-芳基化反应。该反应底物范围广泛、无需光敏剂参与，这种配体参与的Ni催化的C-N偶联反应为将会进一步促进偶联化学的发展。

来源：Angew