CO为碳源的铜催化烯烃合成立体定向的环丙基双硼酸酯

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立体定向的环丙烷广泛存在于生物活性化合物中,有多种功效,例如增强效能,提高代谢稳定性,改善与靶标的结合力,降低血浆清除率等。因此,各种环丙烷被纳入药物相关化合物的研究中,以调节新药的活性和构象刚性。通常,在生物活性天然产物中经常发现1,2,3-三取代的环丙烷单元。因此,迫切需要开发一种新的制备1,2,3-三取代环丙烷的新策略,而且能快速多样化获得多功能化环丙烷。硼酸盐衍生物是的一个合适的砌块,可以通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应、胺化、氧化等增加环丙烷的功能性和复杂性。然而,直接获得具有高非对映选择性的环丙基硼酸酯是一个巨大的挑战。通常,获得环丙基硼酸酯的已知途径有:Simmons-Smith反应,金属催化的硼酸乙烯基酯的卡宾环丙烷化,烯丙基化合物的硼化环化,环丙烯的去对称化等(图1,A)。

图 1 A

羰基化被认为是最有效和最经济的途径之一,通过利用CO作为廉价和丰富的C1源来增加有机化合物的碳链长度。尽管羰基化在过去的半个世纪里取得了令人瞩目的进展,但是,对于环丙烷部分的合成尚未实现。其中一个主要原因是C≡O是自然界中最强的化学键,在298K时需要1076 KJ mol-1的能量才能裂解一个σ和两个π键。另一个难题是环丙烷化过程通常需要高活性金属来克服环应变(28 kcal mol-1),这与CO配位对金属的抑制作用相反(CO配位到金属并降低其电子密度)。

基于环丙基硼酸酯的潜在用途,作者在有机硼酸盐羰基化转化的研究中发现,在铜催化的过程中,末端烯烃和B2pin2可以有效地合成环丙基硼酸酯(图1,B)。一分子一氧化碳被还原,并且碳被结合以形成环丙烷环。所得到的环丙基双硼酸酯也实现了进一步的合成转化。

图 1 B

作者选择苯基丁烯和B2pin2作为模型底物进行条件优化。Xantphos(L1)和Sixantphos(L2)被发现是最佳配体。其他配体,包括Xantphos型和其他螯合配体,效果均较差(图2, L3-L19)。反应总体上比较干净,在整个优化过程中唯一检测到的副产品是单硼化环丙烷。

图 2

在优化的反应条件下,作者考察了底物范围(图3)。各种醚类、酯类、硅烷类、硫醚类、胺类、不同的环和杂环取代的末端烯烃都可以适用。含有另一个双键的底物也具有良好的耐受性和选择性。除内烯外,1,1-二取代烯基也能被容忍(27282932)。然而,在苯乙烯的情况下,环丙烷化反应失败,只检测到微量的产物31和大量的硼氢化副产物。复杂的烯烃也可以适用(323334)。

图 3

为了进一步证明该方法的合成价值,作者对产物2进行了转化(图4)。产物2的一个C-B键被选择性转化,而另一个C-B键保持不变。单Bpin取代环丙烷经铃木-宫村偶联、溴化、原位脱硼等一步反应,构建C-H, C-Br, C-C键(图4,36383735)。此外,单Bpin取代环丙烷可以进一步转化,并有良好的立体选择性(图4,39-43)。

图 4

为了更好地理解机理,作者进行了几个对照实验(图5)。标记实验证实没有发生分子间氢转移,只检测到分子内氢转移(图5,A和B)。在没有CO的反应中,烯烃发生了硼化反应,没有检测到环丙基产物(图5,C)。在标准条件下制备并测试了ß-硼酰酮,未检测到环化产物,因此排除了其作为中间体的可能性(图5,D)。最后,原位制备CuBpin络合物,制备烯烃插入中间体,在添加B2pin2和CO气体后以28%的产率获得目标产物2(图5,E)。

图 5

基于以上结果和相关文献,作者提出了一种可能的反应途径(图6)。最初,形成活性LCuBpin复合物IM1。然后,形成两条基于CuBpin复合物IM1的催化循环。在一个循环中,IM1插入CO生成中间体LCu(C=O)Bpin IM7,再与B2pin2反应,复分解得到酮中间体IM8。在另一个循环中,配合物IM1与烯烃配位并插入,得到烷基铜中间体IM2。然后,原位生成的酰基硼酸酯中间体IM8与烷基铜中间体IM2反应生成中间体IM3,经分子内重排生成IM4中间体。经过1,3-铜迁移后,形成的中间产物IM5最终环化得到产物环丙基硼酸酯,并生成LCuOBpin络合物IM6。最后,LCuOBpin络合物IM6与B2pin2反应实现催化循环。

图 6

综上所述,作者开发了一种新的铜催化立体定向法,用于从末端烯烃选择性合成环丙基双硼酸酯。各种脂肪族烯烃以中等到良好的产率转化为所需的双硼酸酯取代环丙烷。环丙基双硼酸酯的合成转化证明了该方法的实用性。最后,提出了可能的反应途径,并对其机理进行了详细的计算研究。

Copper-Catalyzed Synthesis of Stereodefined Cyclopropyl Bis(Boronates) from Alkenes with CO as the C1 Source.

Fu-Peng Wu, Xiaoling Luo, Udo Radius,Todd B. Marder, and Xiao-Feng Wu.

J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.0c06800.



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