过渡金属催化的两个芳烃之间的氧化C-H/C-H交叉偶联反应已成为一种强大的联芳基化合物合成方法。与常规的交叉偶联反应相比，这种方法更经济、高效。近年来，Fe，Co，Ni，Cu，Rh，Ru，Au和Pd催化剂广泛应用于该类偶联反应。其中，通过分别使用手性铜，双核钒和铁络合物实现了2-萘酚衍生物的催化不对称均偶联。然而，很少有人报道2-萘酚衍生物以外的不对称双C-H官能化反应。
轴向手性联芳烃是天然产物，功能材料，药物化学，特殊催化剂和配体中的重要结构单元。不对称的C-H官能化反应是合成轴向手性联芳基的重要策略。在这些先前的报告中，通常使用官能化的芳烃，例如芳基卤化物，芳基有机金属试剂和重氮化合物（图一）。而作者设想两个芳烃之间的对映选择性双重C–H氧化交叉偶联反应同样是直接合成轴手性联芳基的方法。
作者通过条件筛选发现AgF为最好的氧化剂，DMF为最好的溶剂。降低温度，降低浓度会略微提高对应选择性。值得注意的是，作者发现手性酸添加剂在提高反应性和对映选择性方面都起着重要作用（entry 7-18）。最佳反应条件如下：1a（1 equiv），2a（3 equiv），[SCpRh]（5 mol％），（S）-A11（20 mol％）和AgF（3 equiv）在60℃的氩气中于DMF中反应14小时。
作者首先进行了1a与不同杂芳烃的对映选择性C-H/C-H氧化交叉偶联反应。结果表明，带有电子不同取代基的噻吩反应平稳，以中等至优异的收率（45-98％）和良好至优异的对映选择性（87-94％ee）得到了相应的产物（3aa-3ag）。3-苯基噻吩2h的反应具有唯一的C5区域选择性。与包含C2和C3取代基的噻吩的反应也具有区域选择性，无论其电子性质如何。另外，带有电子变化的取代基的呋喃在该反应中也是相容的。然而，当在该反应中使用苯并呋喃2q时，以1：1的比例获得了不可分离的产物3aq2和3aq3，合并产率为70％。此外，N-Ts保护的吲哚和吡咯的反应分别以85％的收率和81％的ee，25％的收率和89％的ee得到C3-官能化的产物3at和3au。然而，吡咯，吲哚，N-Ac保护的吲哚，恶唑，噻唑和苯并噻唑不是该反应的合适底物。同样作者检查了苯并异喹啉的范围。在该反应中很好地耐受了一系列苯并异喹啉，并且以70-99％的产率分离了偶联产物3af-3od，具有良好至优异的对映选择性对照（79-97％ee）。
值得注意的是，通过m-CPBA一步氧化3if可以得到N-氧化物4，一种QUINOX配体的类似物，16f，产率为75％，而对映体纯度不变。NBS对3am进行溴化后，产物5的收率为86％，而对映体纯度没有损失，这为进一步的官能化提供了方便的处理方法。
为了阐明该氧化交叉偶联反应的机理，进行了2i和2k的竞争性实验。以1：1.8的比例获得产物3ai和3ak。富电子噻吩的更快的反应表明噻吩的C-H键裂解具有亲电过程。接下来，在标准条件下添加D2O进行1a和2b的H / D交换实验。结果表明，1a和2b都可以很容易地氘化，并获得掺入了69％和>95％氘的所需产物1a-D1和2b-D1。这表明两个偶联单元的C-H官能化都很容易。此外，基于1a-D7和1a与2d-D1和2d的平行反应，测量了动力学同位素效应（KIE）。1-（萘-1-基）苯并[h]异喹啉的KIE值为1.0，噻吩的KIE值为1.0。此外，从1a与2d的平行反应以及1a-D7与2d-D1的平行反应中观察到的kH / kD值为1.1。这些结果表明，两个CH键断裂可能不是决定速率的步骤。
基于上述结果和以前的报道，作者提出了一个合理的反应机理。Rh中间体I通过与1a配位生成，随后通过羧酸盐辅助的协同金属化去质子化（CMD）裂解对映选择性C-H键。接下来，中间体I通过亲电C-H取代与2-甲基噻吩2a反应形成中间体II。被Ag（I）盐氧化后，Rh中间体II经历氧化诱导的还原消除得到交叉偶联产物3aa和CpRhIII或CpRhII络合物，具体取决于氧化状态Rh中间体III。目前尚不能完全排除另一种通过还原消除形成中间体II的途径。
DOI: 10.1021/jacs.0c08205
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