近日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）化学与生物化学系的Guy Bertrand课题组在JACS上发表了Realize Metal-Free Carbene-Catalyzed Carbonylation Reactions with CO。一直以来，过渡{attr}3135{/attr}才是CO活化中的主角儿，鲜有报道非金属化合物可以具有同样的催化活性。随着过渡金属催化的文章遍地开花，科学家们更是变着法儿地想从非金属催化中挖出点新料出来。近些年来，卡宾一直是各大课题组的宠儿，这篇文章又为非金属卡宾催化反应开辟了新的方向和思路。

许多亚化学计量的{attr}3159{/attr}和主族化合物（通常为酸或者碱）可以加速有机催化，但是他们均不能对CO进行活化，通常只有过渡金属才可以催化CO的化学转化。本文报道了一种稳定的单线态双亲卡宾可以活化CO并催化促进邻醌的羰基化反应，使其转化为环状碳酸酯。这一发现为非金属催化羰基化反应开辟了道路。

19世纪末，Sabatier发现还原态的镍细条可以促进乙烯的加氢。随后，人们普遍认为只有过渡金属才可以活化所有生化体系中的小分子从而促进它们与底物的反应。

然而，在过去的10年，已有研究证明少数主族化合物也具有上述功能，例如受阻路易斯酸碱对（frustrated Lewis pairs）可以实现不饱和键的氢化。在2007年，Bertrand课题组就发现，单线态卡宾由于具有孤对电子和易于接近的空轨道，因此具有与过渡金属类似的化学行为。确实，一些稳定的亲电卡宾可以破坏B-H，Si-H，PH-H，N-H甚至C–H和C–F键，以及像H2和NH3这样更具挑战性的分子。

近期，研究人员发现在碳上也可以发生还原消除。然而，由于C-H和C-F的难以活化最终阻碍了反应物的转化。因此作者将注意力集中于CO的羰基化反应，迄今为止，这个反应仅限于过渡金属催化。尽管CO是惰性最高的分子之一（其键离能为1072 kJ/mol，H2为432 kJ/mol），但已知它会与双亲卡宾反应生成相应的烯酮，后者非常活泼。

因此，本研究以这样一个假设为前提，即乙烯酮会与底物发生反应且所得加合物会发生还原消除，释放产物并使得卡宾再生。本文的研究证实了以上的假设，单线态的卡宾可以促进邻醌的化学计量羰基化，甚至催化其羰基化，生成环状碳酸酯。

作者通过设计催化循环中不同基本步骤的化学计量反应来开展研究。首先，卡宾必须与CO反应来形成烯酮。根据Frenking等人的计算结果，只有S/T能差足够小的单线态-三线态的卡宾才能生成稳定的烯酮。因此，本文作者使用双环（烷基）（氨基）卡宾BiCAAC和环（烷基）（氨基）卡宾CAAC展开实验，其S/T能差分别为45.7和49.2 kcal/mol。在室温下，这两种卡宾可立即与CO在苯或THF中反应，生成相应的烯酮Ket-1和Ket-2，收率分别为85％和90％（Scheme 1A）。

Scheme 1. Stoichiometric Reactions Mimicking the Elementary Steps of the Postulated Catalytic Cycle

第二个步骤涉及氨基烯酮和邻醌之间的反应，二者生成相应的内酯。尽管引入了新的手性中心，Ket-1、Ket-2与9,10-菲醌（Quin）在室温下可快速反应并定量相应的[4+2]环加合物，即Lact-1和Lact-2（Scheme 1A），二者均为单一非对映体。

为了证实还原消除的可行性，作者首先用元素S（一种典型的单线卡宾跟踪剂）对Lact-1和Lact-2进行了处理。Lact-1在80°C的THF中加热16h获得了Thio-1和环状碳酸酯Carbo-1（Scheme 1B）。CAAC获得的Lact-2在室温下经过16h后获得了Thio-2以及Carbo-1。由于可以将Lact-1和Lact-2看作是卡宾插入到环状碳酸盐（cyclic carbonates）的C-O单键中而生成的产物，因此作者还对BiCAAC、CAAC与Carbo-1之间的反应分别进行了研究，同样观察到了相应的Lact-1和Lact-2的生成（Scheme 1C）。这证明了还原消除步骤的可逆性。

为了了解该过程的非对映选择性，作者在室温下将BiCAAC与Carbo-2在C6D6中进行反应。1H NMR分析显示生成的混合物中非对映体Lact-3 '和Lact-3的比例为 74:26(Scheme 1D)。当混合物在80 ℃下加热时，Lact-3的比例上升。混合物在80 ℃下与元素S混合后，还可生成Thio-1和Carbp-2。这些现象表明，与金属有机催化不同的是，还原消除是一个三甲氨基乙内酯断键（o-Bet）-成键（c-Bet）的过程。作者认为由于苯氧基阴离子具有更好的离去基团能力，加速了o-Bet的形成，阻碍了非对映异构动力学，从而导致了邻醌的非对映选择性。

为了闭合催化循环，作者将Lact-1、Lact-2与CO反应（Scheme 1E）。在室温下，即使当CO压力达到4 atm，Lact-1也并没有与CO发生反应。然而，在80 ℃，4 atm的CO环境下，将Lact-1的C6D6溶液加热，经过16h生成了Carbo-1和黑色残留物。在室温，4 atm的CO条件下，Lact-2的溶液逐渐变成蓝色，13C NMR表征中在278.8 ppm处观察到CCO的信号峰证实了Ket-2的生成。值得注意的是，1 atm的CO条件下，没有观察到任何反应的发生，证明这个过程取决于CO的压力。

随后，作者用分别用BiCAA、空间受限的CAAC，和small CAACMe计算了假想的催化过程（Scheme 2）。烯酮的生成是一个放能过程，类似的，烯酮与苯醌反应生成Lact也是一个放能的过程，而Lact是最稳定的中间体，因此可以认为是催化循环的resting state。需要注意的是，o-Bet、c-Bet、游离碳酸盐以及CAAC的相对能量可以被忽略，因此整个转化过程都是放能的。计算表明，尽管卡宾与bulky CAAC的反应要比与BiCAAC、CAACMe容易得多，但是这三个反应都可以进行。

Scheme 2. Proposed Mechanism and Energy Diagrama

aDFT calculations were performed at the B3LYP-D3/TZVP level. Gibbs energies are shown in kcal/mol.

上述实验和理论计算结果共同证实了催发反应的可行性。作者发现，在60 ℃下，将10 mol%的CAAC与苯在4 atm的CO条件下处理40h后，可以实现了Quin的羰基化，生成了Carbo-1，收率为80%（Scheme 3）。

Scheme 3. Organocatalytic Carbonylation of Quin

另一方面，作者还用BiCAAC和CAAC作为催化剂，但是无论如何改变反应条件，均不能使得反应发生。BiCAAC和小分子的CAACMe易与Quin发生反应，从而不可逆地生成I和II（Scheme 4），从而导致催化循环的终止。对照实验表明，大分子的CAAC即使在80 ℃下也不会与邻醌发生反应，因此可以作为可用的催化剂。

Scheme 4. Deactivation of BiCAAC and CAACMe

至今，只有具有大HOMO/LUMO间隙的弱碱性卡宾可以作为良好的离去基团，从而实现有机催化。然而，本文证明了像CAACs这样的双亲卡宾在小分子催化中也可以发挥重要的作用，它们的电子特性使得其在催化循环过程中发挥着类似于过渡金属的作用，然而催化机制却截然不同，因而为催化转化开辟了新的思路。以CO为碳源的过渡金属催化的羰基化反应在工业上有着广泛的应用。尽管醌类的羰基化反应并不具备很大的工业应用价值，但是除了卡宾，其它的低价主族化合物，例如亚甲硅烷基，次膦酸酯和亚硼烷基，均可以和CO结合，这些发现拓宽了非金属催化羰基化反应的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.0c09938